2型免疫相關(guān)細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素-4、-13和-33）和細(xì)胞類型（如M2巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞）可影響心肌梗死后的心功能。

一、2型免疫細(xì)胞因子

先天免疫激活和廣泛炎癥是心肌梗死的典型病理特征；2型細(xì)胞因子是組織修復(fù)和再生的關(guān)鍵參與者。此外，它們可能是預(yù)測(cè)心肌梗死嚴(yán)重程度和臨床結(jié)果的理想生物標(biāo)志物。

1．IL-4

促進(jìn)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M2（抗炎）巨噬細(xì)胞，以及其中保護(hù)性基因的表達(dá)。也可能通過(guò)IL-4Rα直接作用于成纖維細(xì)胞，促進(jìn)膠原表達(dá)（纖維化）。

2．IL-13

結(jié)合IL-4Rα，激活STAT6，促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化為M2。結(jié)合IL-13Rα，激活STAT3/periostin，誘導(dǎo)有絲分裂和心肌再生。

3．IL-33

IL-33在心臟主要是由成纖維細(xì)胞在生物力學(xué)刺激時(shí)分泌，受體為ST2（有可溶、跨膜兩類），IL-33/跨膜ST2信號(hào)通路抑制caspase-3活性和增加抗凋亡蛋白（細(xì)胞凋亡抑制蛋白1、X連鎖凋亡蛋白抑制蛋白、Survivin等）的表達(dá)來(lái)減少體外缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，且對(duì)于減輕機(jī)械應(yīng)激下的心肌肥大、室腔擴(kuò)張和心肌纖維化也至關(guān)重要。作為誘餌受體的可溶sST2可能通過(guò)中和IL-33而阻礙心臟保護(hù)作用。較高水平/外源性IL-33可降低心肌I/R損傷后PKCβII的磷酸化（與I/R易感性有關(guān)）、心肌細(xì)胞凋亡和梗死面積。IL-33治療還抑制p38絲裂原活化蛋白激酶和核因子kappa輕鏈增強(qiáng)子活化的B細(xì)胞通路，顯著抑制促炎細(xì)胞因子和趨化因子（IL-1β、IL-6、IL-17、腫瘤壞死因子-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1和干擾素-α誘導(dǎo)的蛋白10）的表達(dá)，減少心肌梗死后巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)。

應(yīng)用：①早期的針對(duì)IL-33/ST2系統(tǒng)的藥物治療可促進(jìn)心肌梗死大鼠的心功能。舉例：鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、β阻滯劑。②Biomarker：ACS患者循環(huán)中IL-33降低，與嚴(yán)重程度相關(guān)。相反，sST2與心肌梗死患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)（越高，越差）。

二、2型免疫細(xì)胞

1．M2巨噬細(xì)胞

（1）分類

受損心肌→C-C細(xì)胞因子受體2型→動(dòng)員Ly-6Chigh 單核細(xì)胞→分化為M1巨噬細(xì)胞

→CX3C趨化因子受體1→動(dòng)員Ly-6Clow 單核細(xì)胞→分化為M2巨噬細(xì)胞

M1巨噬細(xì)胞：心肌梗死后3天前占主導(dǎo)地位，負(fù)責(zé)降解細(xì)胞外基質(zhì)和清除細(xì)胞碎片；

M2巨噬細(xì)胞：心肌梗死后4-7天的主要亞群，主要參與修復(fù)過(guò)程和炎癥的消退，又分為M2a、M2b、M2c三個(gè)亞群。

如前所述，IL-4或IL-13可通過(guò)增加CD206和精氨酸酶1水平誘導(dǎo)M2a巨噬細(xì)胞，它們通過(guò)促進(jìn)多胺和脯氨酸的生物合成來(lái)支持細(xì)胞生長(zhǎng)、膠原形成和組織修復(fù)。M2a巨噬細(xì)胞高表達(dá)趨化因子如CCL等（招募Th2細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞）及纖連蛋白等（與細(xì)胞外基質(zhì)沉積和組織重塑有關(guān)）。

M2b巨噬細(xì)胞（由免疫復(fù)合物或Toll樣受體配體誘導(dǎo)）的特征是低水平的IL-12和高水平的IL-10。和M2a不同的是，M2b巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出更高的促炎細(xì)胞因子；且M2b細(xì)胞有更高的鞘氨醇激酶1表達(dá)。它們同樣通過(guò)選擇性產(chǎn)生C-C基序趨化因子配體1（CCL1）來(lái)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的招募。

M2c巨噬細(xì)胞由IL-10、TGF-β或糖皮質(zhì)激素刺激誘導(dǎo)，高水平地表達(dá)表面標(biāo)志物CD163，而促炎細(xì)胞因子(IL-6、IL-12和TNF-α)和促炎介質(zhì)(誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和環(huán)氧合酶)表達(dá)較低。以前的研究表明，M2c巨噬細(xì)胞中有大量的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-7、8、9和金屬蛋白酶組織抑制因子-1，提示它們有可能調(diào)節(jié)MI后的纖維化。M2c巨噬細(xì)胞也表達(dá)高水平的趨化因子CCL16和CCL18，以吸引幼稚T細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞。

（2）功能

過(guò)度的炎癥反應(yīng)會(huì)增加心肌梗死后的心室擴(kuò)張和心功能障礙，而炎癥減弱會(huì)抑制瘢痕的形成并增加心臟破裂的風(fēng)險(xiǎn)。因此，及時(shí)消解炎癥對(duì)心肌修復(fù)至關(guān)重要。由于巨噬細(xì)胞能夠分泌促炎/抗炎細(xì)胞因子，因此是心肌梗死后炎癥過(guò)程中必不可少的調(diào)節(jié)器。M2巨噬細(xì)胞通過(guò)釋放包括IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β在內(nèi)的抗炎細(xì)胞因子來(lái)限制炎癥的擴(kuò)張。

此外，M2巨噬細(xì)胞被耗盡時(shí)，梗死心肌中微血管α-actin+的平滑肌細(xì)胞和CD31+的EC數(shù)量減少。M2a巨噬細(xì)胞的FGF信號(hào)和M2c巨噬細(xì)胞的PlGF信號(hào)是MI后血管生成的可能機(jī)制。M2巨噬細(xì)胞除了釋放血管生成細(xì)胞因子外，還可能通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)miRNAs來(lái)調(diào)節(jié)血管生成。比如，從慢性心力衰竭患者中提取的血管生成早期生長(zhǎng)細(xì)胞(EOCs)丟失了miRNA-126和miRNA-130a，并顯示心臟新生血管受損。EOCs的M2巨噬細(xì)胞標(biāo)志物基本呈陽(yáng)性。

心梗后早期的纖維化可以起到穩(wěn)定組織、減小梗死面積作用，M2巨噬細(xì)胞可以促進(jìn)膠原沉積，機(jī)制可能與IL-1α、osteopontin有關(guān)。M2巨噬細(xì)胞釋放的TGF-β通過(guò)激活心臟成纖維細(xì)胞中的Smad3信號(hào)，促進(jìn)I型和III型膠原合成。

（3）調(diào)節(jié)機(jī)制

IL-4和IL-13介導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2a的極化，依賴于STAT6信號(hào)；而干擾素-γ則介導(dǎo)巨噬細(xì)胞對(duì)M1的極化，依賴于STAT1信號(hào)。M1巨噬細(xì)胞的STAT1與M2巨噬細(xì)胞的STAT6存在拮抗作用。DP1受體激動(dòng)劑通過(guò)促進(jìn)分離的PKA調(diào)節(jié)IIα亞基與干擾素-γ受體的跨膜區(qū)結(jié)合，進(jìn)而誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞STAT6磷酸化，抑制Janus激酶2/STAT1的磷酸化。煙酸能激活PGD2/DP1軸，使巨噬細(xì)胞偏向M2亞型。STAT3被廣泛認(rèn)為是巨噬細(xì)胞中調(diào)節(jié)IL-10信號(hào)的主要轉(zhuǎn)錄因子，STAT3通路的激活是M2c巨噬細(xì)胞極化的潛在機(jī)制。應(yīng)用舉例：達(dá)帕利嗪。此外，干擾素調(diào)節(jié)因子(IRF)5已被確定為另一種調(diào)節(jié)M1巨噬細(xì)胞極化的轉(zhuǎn)錄因子。

2．肥大細(xì)胞

肥大細(xì)胞的作用在很大程度上是由脫顆粒介導(dǎo)的。特點(diǎn)是：①位置：在血管周圍，②豐富的生物活性顆粒（如糜蛋白酶、類胰蛋白酶、組胺、腎素和組織蛋白酶）。

（1）有害

目前認(rèn)為肥大細(xì)胞脫顆粒在AMI后是有害的。缺血預(yù)適應(yīng)（IPC）后，可能脫顆粒增加（其標(biāo)志的過(guò)氧化物酶↑）。去甲腎上腺素預(yù)處理通過(guò)促進(jìn)脫顆粒來(lái)減輕心肌損傷，而腎上腺素受體阻滯劑或肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑在IPC過(guò)程中顯著減少肥大細(xì)胞的脫顆粒，從而減輕IPC的有益作用。這些發(fā)現(xiàn)暗示IPC通過(guò)過(guò)早的肥大細(xì)胞脫顆粒促進(jìn)有毒物質(zhì)的排出，從而減輕在隨后的長(zhǎng)時(shí)間缺血中的有害影響。其內(nèi)成分：

肥大細(xì)胞是局部腎素的重要來(lái)源之一，IPC后腺苷↑→肥大細(xì)胞PKCε/ALDH2(乙醛脫氫酶2)激活→減少局部腎素的分泌和Ang II的生物合成。

糜酶能有效地促進(jìn)Ang I/proAng-12（血管緊張素原的蛋白水解產(chǎn)物）向Ang II的轉(zhuǎn)化，這可能有助于中性粒細(xì)胞通過(guò)CXC趨化因子浸潤(rùn)和I/R損傷后的心臟組織重構(gòu)，且這一過(guò)程獨(dú)立于經(jīng)典的RAS系統(tǒng)。抑制糜酶可通過(guò)減少前MMP-9、裂解MMP-9的水平和中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶的激活，從而保護(hù)I/R損傷后的心肌細(xì)胞免于凋亡。肥大細(xì)胞在不同病理?xiàng)l件下有促纖維化特性，如心房顫動(dòng)、瓣膜心臟病和心力衰竭。抑制糜蛋白酶顯著降低纖維化面積和I型膠原、III型膠原和TGF-β的mRNA水平。糜酶在體外以劑量依賴的方式促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖。

肥大細(xì)胞脫顆粒過(guò)程中釋放的TNF-α被認(rèn)為是IR后誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡的重要物質(zhì)。TNF-α上調(diào)白細(xì)胞中IL-6的轉(zhuǎn)錄，隨后在心肌細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)粘附分子1，從而介導(dǎo)中性粒細(xì)胞與心肌細(xì)胞的粘附和中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷。

（2）有利

基線血清IgE水平高(>200IU/ml)與較少的心臟驟?；蛐脑葱孕菘耸录嘘P(guān)。

梗死區(qū)早期注射肥大細(xì)胞顆?？稍黾有募⊙苌桑瑴p少心肌細(xì)胞凋亡。肥大細(xì)胞類胰蛋白酶通過(guò)激活蛋白酶激活的受體2（PAR2），一方面上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)血管生成細(xì)胞因子，包括IL-8和MCP-1，促進(jìn)血管生成；一方面從而抑制PKA的激活和隨后的肌鈣蛋白I和肌球蛋白結(jié)合蛋白C的磷酸化，進(jìn)而增加心肌細(xì)胞的鈣敏感性和收縮性。在心肌梗死早期，肥大細(xì)胞或MCG(凍融循環(huán)和過(guò)濾提取)通過(guò)激活血小板衍生生長(zhǎng)因子途徑促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)的遷移和增殖，但不能促進(jìn)肌源性分化。注射MCGs還促進(jìn)血管生成、成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。

3．嗜酸性粒細(xì)胞

嗜酸性粒細(xì)胞參與蠕蟲(chóng)感染和變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)病過(guò)程；也可能參與了心肌梗死的進(jìn)展，因?yàn)樗鼈兙哂写傺缀痛傺ㄐ纬傻奶匦浴Ｄ壳皩?duì)于其是ACS的正性還是負(fù)性生物標(biāo)記，存在爭(zhēng)議。在肝臟損傷，或者心臟毒素誘導(dǎo)的脛前肌損傷小鼠模型中，嗜酸粒可以分泌IL-4，促進(jìn)了干細(xì)胞或者成纖/成脂祖細(xì)胞的增殖。