考慮到患者數(shù)量及預(yù)后情況，急性心肌梗死后的治療是心血管研究領(lǐng)域長期關(guān)注的重點(diǎn)。刺激血管生成、促進(jìn)心肌再生和預(yù)防左心室功能障礙的治療急性心肌梗死的新方法備受追捧。在過去的十年中，相當(dāng)大一部分關(guān)注心臟再生的臨床研究都集中在細(xì)胞療法上，涉及到細(xì)胞（如間充質(zhì)干細(xì)胞[MSCs]、心肌祖細(xì)胞[CPCs]）的植入，但益處不及預(yù)期。MSC即骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。其特性的最低標(biāo)準(zhǔn)：

①?? 在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件下保持可塑；

②?? 表達(dá)CD105、CD73和CD90；

③?? 不表達(dá)(陰性標(biāo)記)CD45、CD34、CD14或CD11b、CD79a、CD19和HLA-DR表面分子；不表達(dá)(陰性標(biāo)記)CD45、CD34、CD14或CD11b、CD79a、CD19和HLA-DR表面分子；不表達(dá)(陰性標(biāo)記)CD45、CD34、CD14或CD11b、CD79a、CD19和HLA-DR表面分子；不表達(dá)CD105、CD73和CD90；

④?? 在生長因子刺激下體外可分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和軟骨母細(xì)胞；

⑤?? 具有自我可再生、多潛能、易于獲取和體外培養(yǎng)可擴(kuò)展的特性。

體內(nèi)外研究表明，MSC可以分化為心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）和血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)。然而，MSC注射在受者心臟中的植入率和存活率一直較低，移植后細(xì)胞數(shù)量迅速下降，這表明在MSC治療后觀察到的梗死面積的縮小不太可能是由于細(xì)胞的直接分化和修復(fù)。

大量證據(jù)表明，觀察到的與細(xì)胞治療相關(guān)的效應(yīng)歸因于注射細(xì)胞的旁分泌活性，而不是它們成功地整合/轉(zhuǎn)分化到心肌中。MSCs、胚胎干細(xì)胞、CPCs和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)通過這種旁分泌信號活動介導(dǎo)心臟重塑。EV特別是外泌體是保護(hù)心肌細(xì)胞和促進(jìn)再生的首要旁分泌因子。

另一方面，MSC來源的外泌體(MSC-Exos)已經(jīng)被強(qiáng)調(diào)為有效的旁分泌載體，可以減少心肌梗死損傷和恢復(fù)心功能。

一、MSC-Exos的促血管生成作用

在體外觀察到了MSC-Exos顯著的促血管生成作用。同時(shí)，表達(dá)分析顯示，在MSC-Exos治療后，許多促血管生成因子和血管生成相關(guān)因子在不同的心肌細(xì)胞中顯著上調(diào)。

MSC-Exos可使血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在ECs中顯著上調(diào)，它是維持血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)和刺激血管生成級聯(lián)反應(yīng)的重要成分。有研究發(fā)現(xiàn)，MSC-Exos誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞血管生成依賴于NF-κB信號通路，且呈劑量依賴性。暴露在缺血條件下的MSC-Exos大量表達(dá)與典型的血管生成相關(guān)通路有關(guān)的因子，如鈣粘附素、表皮生長因子受體(EGFR)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)和血小板衍生生長因子(PDGF)通路。低氧狀態(tài)脂肪組織來源的[adipose tissue-derived, AD-]MSC-Exo治療可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞促血管生成的基因的表達(dá)（例如Angpt1，F(xiàn)lk1），同時(shí)下調(diào)抗血管生成的基因（例如Vash1，TSP1)，這些表達(dá)變化是由靶細(xì)胞蛋白激酶A(PKA)信號通路的激活引起的。

蛋白質(zhì)組學(xué)研究證明了上述促血管生成反應(yīng)是由生物活性因子，如基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、VEGF、細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)物(EMMPRIN，它介導(dǎo)MMPs和VEGF上游的細(xì)胞遷移和血管生成)在MSCs和ECs細(xì)胞之間的持續(xù)轉(zhuǎn)移所介導(dǎo)的假設(shè)。

MSC-Exos還能夠通過直接的miRNA轉(zhuǎn)移來傳遞它們的促血管生成信號。在MSC-Exos中，促血管生成的miR-21、miR-1246、miR-23a-3p和miR-23水平很高。隨后發(fā)現(xiàn)，在MSC-Exos處理的ECs中，一組血管生成相關(guān)基因上調(diào)，包括血管生成素網(wǎng)絡(luò)成員(Angpt1、Angpt4和Angptl4)以及其他重要的血管生成介導(dǎo)物(腎上腺素B受體2[EPHB2]和神經(jīng)粘連蛋白2[NRP2])。此外，許多與VEGF相關(guān)或增加其表達(dá)的基因，如MYC相關(guān)的鋅指蛋白(MAZ)、信號素5B(SEMA5B)和核受體輔活化子1(NCOA1)也顯著上調(diào)。相反，絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal-type 5(SPINK5)、花生四烯酸5-脂氧合酶(ALOX5)和蛋白磷酸酶1A(PPM1A)等幾個(gè)抗血管生成基因在MSC-Exo處理的ECs中顯著下調(diào)。而缺氧誘導(dǎo)的MSC-Exos含更多促血管生成的miR-125b-5p以及miR-21-5p（后者導(dǎo)致TGF-β信號通路、促血管生成的VEGF-α、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-1、肥大性心鈉素和腦鈉素的表達(dá)增加）。

【總結(jié)】MSC-Exos中具有調(diào)節(jié)血管生成過程潛能的分子“貨物”有：①蛋白類：鈣粘蛋白；EGFR；MMP-9；VEGF；EMMPRIN；FGR；IL-8；PDGF；PDGFR；NF-κB；p195；TGF-β；②核酸類：miR-125b-5p；miR-21；miR-1246；miR-23a-3p；miR-23；miR-21-5p。

MSC-Exos也可以使心肌細(xì)胞中VEGF、血管生成成纖維細(xì)胞生長因子-β(FGF-β)和肝細(xì)胞生長因子(HGF)的水平顯著升高（特別是AD-MSC-Exos作用最為顯著）。

二、MSC-Exos的減少細(xì)胞凋亡作用

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞程序性死亡的一種形式，其特征是細(xì)胞膜起泡、細(xì)胞皺縮、染色質(zhì)凝集和DNA片段化，隨后會迅速被鄰近細(xì)胞吞噬。它與壞死的區(qū)別在于沒有相關(guān)的炎癥反應(yīng)。細(xì)胞凋亡在急性心肌梗死和再灌注引起的組織損傷中起著重要作用，導(dǎo)致心肌丟失，最終表現(xiàn)為心力衰竭。MSC-Exos可抑制缺氧誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，起到保護(hù)心肌細(xì)胞作用，進(jìn)而保護(hù)心室結(jié)構(gòu)和心功能。

MSC-Exos的治療作用至少部分是通過恢復(fù)靶心肌細(xì)胞的生物能量學(xué)來實(shí)現(xiàn)的。它治療小鼠心肌可提高ATP和NADH水平，降低氧化應(yīng)激，并增強(qiáng)缺血-再灌注損傷(I/R)心臟的促存活信號PI3K/AKT（磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B）的激活。同時(shí)，MSC-Exo處理降低了c-JNK（c-Jun氨基末端激酶)的磷酸化，c-JNK是促凋亡信號的主要激活劑。雖然潛在的抗凋亡分子機(jī)制尚不清楚，但推測MSC-Exos提供了一組在I/R損傷過程中丟失的氧化酶。

PI3K/AKT通路：是調(diào)控細(xì)胞凋亡和存活的關(guān)鍵細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。AKT是PI3K信號通路下游的主要蛋白效應(yīng)物，通過調(diào)節(jié)胰島素的生物學(xué)功能在葡萄糖代謝中發(fā)揮重要作用（高血糖時(shí)AKT信號通路的故障會增加心肌細(xì)胞的凋亡，同時(shí)伴隨著細(xì)胞色素c從線粒體釋放的增加和caspase-3活性的增強(qiáng)）。該途徑受磷酸酶和張力蛋白同源物(PTEN)通過其磷酸酶去磷酸化活性的嚴(yán)格調(diào)控。在調(diào)控PI3K/AKT通路的MSC-Exo抗凋亡miRNAs中，高度富含miR-144的骨髓MSC（BMSC）-Exos通過與PTEN/PI3K/AKT相互作用顯著拮抗缺氧心肌細(xì)胞的凋亡。

MSC-Exos治療激活A(yù)MPK/mTOR和AKT/mTOR信號，通過增強(qiáng)自噬部分減少體外和體內(nèi)的細(xì)胞凋亡。PI3K/AKT激活可能通過加速自噬信號通路參與上述抗凋亡反應(yīng)。

此外，AD-MSC-Exos通過Wnt/β-catenin通路調(diào)節(jié)來對抗細(xì)胞凋亡，Wnt/Wnt-catenin通路是心肌細(xì)胞存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。

Wnt信號通路是一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，目前認(rèn)為它包括三個(gè)分支：

? 經(jīng)典Wnt信號通路，通過β-Catenin激活基因轉(zhuǎn)錄；

當(dāng)細(xì)胞沒有接受Wnt信號刺激時(shí)，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)大部分的β-Catenin與細(xì)胞膜上Cadherin蛋白結(jié)合使之附著于細(xì)胞骨架蛋白肌動蛋白上，參與細(xì)胞的黏附作用。而少部分的β-Catenin被磷酸化后，與GSK3β等形成降解復(fù)合物，最終通過泛素化修飾而降解。Wnt信號的激活就是指分泌型的配體蛋白Wnt與膜表面受體蛋白FZD結(jié)合后，激活胞內(nèi)蛋白DVL。DVL通過抑制GSK3β等蛋白形成的β-Catenin降解復(fù)合物的降解活性，穩(wěn)定細(xì)胞質(zhì)中游離狀態(tài)的β-Catenin蛋白。胞漿中穩(wěn)定積累的β-Catenin進(jìn)入細(xì)胞核后結(jié)合LEF/TCF轉(zhuǎn)錄因子家族，啟動下游靶基因（如c-myc、Cyclin D1等）的轉(zhuǎn)錄。可以把Wnt信號通路簡單概括為：Wnt→FZD→DVL→β-Catenin降解復(fù)合體解散→β-Catenin入核→TCF/LEF→下游基因轉(zhuǎn)錄。它在細(xì)胞凋亡、增殖調(diào)控及腫瘤發(fā)生中有重要作用。Ad-MSCc-Exo處理通過減輕I/R和缺氧-復(fù)氧損傷(H/R)誘導(dǎo)Wnt/β-catenin信號的激活，從而抑制Wnt 3a、p-GSK-3β(Ser9)和β-catenin的表達(dá)。

? Wnt/PCP通路（Planar cell polarity pathway），通過小G蛋白激活JNK（c-Jun N-terminal kinase）來調(diào)控細(xì)胞骨架重排；

? Wnt/Ca2+通路，通過釋放胞內(nèi)Ca2+來影響細(xì)胞粘連和相關(guān)基因表達(dá)。

一般提到Wnt信號通路主要指的是由β-Catenin介導(dǎo)的經(jīng)典Wnt信號通路。

低氧處理親本MSC，會使其產(chǎn)生的外泌體內(nèi)miR-22含量顯著上升，進(jìn)而提高抑制凋亡的能力——miR-22通過靶向甲基CpG結(jié)合蛋白2(MeCP2)來抑制細(xì)胞凋亡。同樣，通過MSC-Exos轉(zhuǎn)導(dǎo)miR-21可通過提供抗細(xì)胞凋亡效應(yīng)來增強(qiáng)心臟保護(hù)作用。miR-21參與多種細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞中的凋亡蛋白，如PDC4、TLR4、NF-κB，以及PTEN/AKT/Bcl-2通路。低氧MSC-Exos通過上調(diào)靶細(xì)胞miR-24，抑制Bcl-2樣蛋白-11(BIM)翻譯(屬于B細(xì)胞淋巴瘤-2[Bcl-2]凋亡調(diào)節(jié)蛋白家族的成員)抑制急性心肌梗死后心肌細(xì)胞的凋亡。也有研究發(fā)現(xiàn)低氧誘導(dǎo)的MSC-Exos通過miR-125B介導(dǎo)預(yù)防心肌梗死細(xì)胞凋亡、促進(jìn)心臟修復(fù)的作用。

親本MSCs基因表達(dá)的誘導(dǎo)改變會影響MSC-Exos的抗凋亡特性。GATA結(jié)合蛋白-4(GATA-4)過表達(dá)導(dǎo)致生長因子釋放增加和血管生成；它還可以調(diào)節(jié)BMSC miR-15家族成員的表達(dá)，提高它們在缺血環(huán)境中的存活率。MSCs過表達(dá)GATA-4衍生的外泌體(MSCGATA-4-Exos)表達(dá)抗凋亡的miRNAs，減少缺陷心肌凋亡并保護(hù)線粒體膜電位。此外，MSCGATA-4-Exos處理的心肌細(xì)胞高表達(dá)miR-19a和miR-451，其中miR-19a通過靶向轉(zhuǎn)錄因子Sox-6，下調(diào)PTEN和BIM的表達(dá)，導(dǎo)致AKT和ERK信號通路激活，同時(shí)抑制JNK/caspase-3的激活。MSCGATA-4-Exos的心臟保護(hù)作用部分是通過miR-221介導(dǎo)的，它抑制了p53的凋亡調(diào)節(jié)因子(PUMA)，PUMA是Bcl-2蛋白家族中促凋亡的成員。

【總結(jié)】MSC-Exos中具有減少凋亡作用的分子“貨物”有：miR-19a, 21, 22, 24, 125b-5p, 144, 221, 451, 486-5p。

由此在心肌細(xì)胞中的下游通路主要涉及：PTEN/PI3K/AKT/Bcl-2，經(jīng)典Wnt通路；ERK通路；下調(diào)BIM、c-JNK、caspase-3。

三、MSC-Exos與心肌的炎癥反應(yīng)

急性心肌梗死后慢性、過度的促炎反應(yīng)導(dǎo)致了不良的左心室重構(gòu)（adverse left ventricular remodelling），該過程包括蛋白酶激活，細(xì)胞因子表達(dá)，心室的擴(kuò)張，以及心臟成纖維細(xì)胞激活引起的過度纖維化。這一過程與惡化的臨床結(jié)果密切相關(guān)，因此使針對心肌梗死后炎癥的治療成為限制心肌梗死范圍的重要策略。MSC-Exos具有強(qiáng)大的免疫抑制抗炎作用，對心臟組織再生有重要意義。先前的研究表明，從促炎性免疫反應(yīng)到耐受性免疫反應(yīng)的轉(zhuǎn)變可能有助于改善局部環(huán)境，促進(jìn)增生修復(fù)。

MSC-Exos通過抑制大鼠心臟梗死區(qū)的免疫細(xì)胞浸潤增殖來抑制急性心肌梗死期間的炎癥反應(yīng)：

①M(fèi)SC-Exos處理后，心肌組織炎癥浸潤減少，特別是CD3+T細(xì)胞。

②MSC-Exos與外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)相互作用的體外研究也顯示出類似的結(jié)果，因?yàn)楣才囵B(yǎng)可增加CD3+T細(xì)胞的凋亡，同時(shí)減少了B細(xì)胞的增殖、分化以及在CpG刺激下產(chǎn)生IgM、IgG和IgA；周圍培養(yǎng)上清液中免疫抑制因子IL-10的濃度也顯著升高。

③MSC-Exos在體外以類似的方式抑制T細(xì)胞的分化、激活和增殖。

④MSC-Exos也參與調(diào)控（改善）心肌組織的纖維化。

其機(jī)制可能涉及：

①M(fèi)SC-Exos表達(dá)程序性死亡配體1(PD-L1)、半乳糖凝集素-1和膜結(jié)合型轉(zhuǎn)化生長因子-β，它們都是誘導(dǎo)免疫耐受所必需的分子。

②免疫調(diào)節(jié)性的miR-29和miR-24在MSC-Exos和MSCs中都高度表達(dá)，miR-29通過抑制眾多膠原基因與減少纖維化有關(guān)，miR-24則被證實(shí)通過與一種名為幾丁質(zhì)酶-3樣蛋白-1(CHI3L-1)的潛在的炎癥和組織重塑調(diào)節(jié)劑相互作用來抑制主動脈血管炎癥。

③MSC-Exos介導(dǎo)的miR-181a通過c-Fos蛋白相互作用抑制炎癥反應(yīng)，c-Fos蛋白是促進(jìn)樹突狀細(xì)胞相關(guān)免疫功能的關(guān)鍵免疫激活劑。

④一個(gè)促炎的環(huán)境可影響MSC-Exos的合成，誘導(dǎo)它們通過miR-34a-5p、miR-21和miR-146a-5p的顯著上調(diào)來促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化。MSC-Exos遞送的miR-182通過TLR4/NF-κB/PI3K/AKT通路的相互作用來減輕心肌I/R損傷，進(jìn)而調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化。在體外和體內(nèi)，MSC-Exos治療促使促炎的M1巨噬細(xì)胞向抗炎的M2巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)變，進(jìn)而促進(jìn)了急性炎癥到纖維化的轉(zhuǎn)變。同時(shí)，M2巨噬細(xì)胞是抗炎IL-10的有效來源，IL-10對心臟纖維化有保護(hù)作用。盡管M2巨噬細(xì)胞的功能似乎相互矛盾，但一些報(bào)告顯示，MSC-Exos改善了心肌梗死后的纖維化，可能與MSC-Exos中的miR-22和miR-133有關(guān)。

M2巨噬細(xì)胞的功能是將促炎癥級聯(lián)轉(zhuǎn)化為減少的炎性級聯(lián)，同時(shí)增強(qiáng)隨后的修復(fù)活動。①M2巨噬細(xì)胞分泌TGF-β1誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化成肌成纖維細(xì)胞，進(jìn)而更有效地產(chǎn)生基質(zhì)成分。②巨噬細(xì)胞通過趨化因子信號將這些細(xì)胞招募到損傷部位，由此產(chǎn)生的基質(zhì)成分和膠原沉積穩(wěn)定和交聯(lián)，形成瘢痕組織；③M2巨噬細(xì)胞產(chǎn)生精氨酸酶進(jìn)一步促進(jìn)纖維化的形成（精氨酸酶激活谷氨酸和脯氨酸，這兩種物質(zhì)都是膠原合成所必需的）。

【總結(jié)】MSC-Exos中具有調(diào)節(jié)免疫作用的分子“貨物”有：PD-L1，TGF-β，miR-21, 22, 24, 29, 34a-5p, 133, 146a-5p, 181a, 182。

四、外泌體研究的現(xiàn)狀與未來

1.外泌體的研究之所以重要：

①受雙層膜保護(hù)，穩(wěn)定而高效。

②可操作性更強(qiáng)。

③安全，無致瘤性。

2.外泌體的應(yīng)用所受到的阻礙：

①分離方法復(fù)雜且效率低（基于微流控技術(shù)的設(shè)備的出現(xiàn)可能有助于解決這些問題）。

②其中不僅含有保護(hù)因子，而且還運(yùn)輸有害成分。

③靜脈注射后大部分聚積在肝、脾、胃腸道和肺中，只有少量的留在心臟內(nèi)，且內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞比心肌細(xì)胞更活躍地內(nèi)吞外泌體。

3.外泌體研究的未來重點(diǎn)

（1）外泌體載藥。

自然產(chǎn)生的外泌體中包含的保護(hù)物質(zhì)將非常有限，但可以人為操縱外泌體內(nèi)保護(hù)物質(zhì)的濃度。有兩種方法可以將貨物裝載到胞外體中：細(xì)胞內(nèi)裝載和細(xì)胞外裝載。前者是由預(yù)處理或過度表達(dá)誘導(dǎo)的，導(dǎo)致親本細(xì)胞向外泌體中裝載更多的保護(hù)性物質(zhì)；后者則是將保護(hù)性物質(zhì)通過電轉(zhuǎn)染、試劑轉(zhuǎn)染、超聲、皂苷、擠壓和凍融等干預(yù)措施直接加載到外泌體中。目前裝載的主要是蛋白質(zhì)和miRNAs，對DNA、lncRNA、CircRNA的研究很少。

（2）心臟靶向治療。

在臨床前研究中，外泌體可通過靜脈注射、冠狀動脈內(nèi)注射或心肌內(nèi)注射給藥。靜脈注射后直接對心肌細(xì)胞發(fā)揮生物學(xué)作用的外泌體數(shù)量很少；肝脾等處積聚的高濃度外泌體則可能產(chǎn)生不利影響。冠狀動脈內(nèi)注射或心肌內(nèi)注射操作復(fù)雜、需導(dǎo)管室、創(chuàng)傷較大，推廣受限。

目前主要是通過“配體-受體”模型來實(shí)現(xiàn)心肌靶向。特定配體的基因被插入到外泌體表面發(fā)現(xiàn)的一種標(biāo)記蛋白的基因中。這種融合蛋白一旦在親本細(xì)胞中表達(dá)，就可以定位在外泌體膜上，融合蛋白將作為配體，特異性識別靶器官上的受體。廣泛使用的外泌體蛋白標(biāo)記物包括乳黏附素、溶酶體相關(guān)膜蛋白-2b(LAMP-2b)和PDGF受體。

此外，將氧化鐵納米顆粒等磁性物質(zhì)與治療藥物一起裝載到外泌體，是實(shí)現(xiàn)靶向治療目標(biāo)的另一種有希望的策略。

（3）改善獲取外泌體的來源。

目前研究常用的外泌體來源，如CDC、CPC、內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、心包液、ESCs和心外膜干細(xì)胞，獲取的量都不大。

a.優(yōu)化分離方法。

b.最近考慮的潛在的更“robust”的來源：iPSCs；血漿提?。挥郎?xì)胞，例如慢病毒介導(dǎo)的myc轉(zhuǎn)染而永生的BMSC（單純BMSC在體外經(jīng)過幾輪增殖后衰老）。

c.合成“人工囊泡”或聚合體。聚合體由兩親性線性嵌段共聚物(或微臂聚合物)制備，方法有：溶劑交換法（因其簡便性、重復(fù)性和對囊泡大小的控制而被廣泛使用）、膜復(fù)水化、電形成和復(fù)乳化法。

（4）現(xiàn)實(shí)世界研究。

當(dāng)缺血性心臟病與其他疾病(如糖尿病或高脂血癥)合并時(shí)，心臟微環(huán)境會發(fā)生變化，細(xì)胞對干預(yù)措施的反應(yīng)也會不同。因此，在出現(xiàn)其他疾病的并發(fā)癥時(shí)，外泌體是否仍有保護(hù)作用尚不清楚，且干預(yù)策略也可能要進(jìn)一步優(yōu)化。這可能是大多數(shù)研究都未能將臨床前實(shí)驗(yàn)中的積極結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐的原因之一。

在1型和2型糖尿病模型中，預(yù)處理和后處理未能縮小缺血再灌注所致的心肌梗死范圍，主要是由于再灌注損傷挽救激酶(Risk)相關(guān)蛋白PI3K/Akt、ERK、p70S6K和GSK-3β的激活受損所致。在這類人群中，外泌體和其他藥物一樣，可能無法顯示出理想的治療效果；然而，Risk途徑中所需的蛋白質(zhì)等也可以被裝載到外泌體中，并轉(zhuǎn)移到心肌細(xì)胞。在這種情況下，外泌體有潛在的靶向修復(fù)這些受損機(jī)制、使心臟保護(hù)信號激活的效果。這一思路也可以進(jìn)一步推廣到其他疾病中。