前言

根據(jù)《國(guó)家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于做好2023年藥物警戒重點(diǎn)工作的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2023〕17號(hào)）精神，2023年3月1日，山西省藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布“關(guān)于開展2023年度藥物警戒專項(xiàng)檢查的通知”，進(jìn)一步落實(shí)藥品上市許可持有人藥物警戒主體責(zé)任，保證藥物警戒工作順利開展，本文對(duì)藥物警戒專項(xiàng)檢查中主要現(xiàn)場(chǎng)檢查關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行了分析，新政下可供國(guó)內(nèi)MAH迎接飛檢和自檢自糾時(shí)參考。

一、專項(xiàng)重點(diǎn)檢查對(duì)象

1）持有《藥品生產(chǎn)許可證》的藥品上市許可持有人（簡(jiǎn)稱MAH、持有人）、藥品生產(chǎn)企業(yè)。2）重點(diǎn)檢查對(duì)象：新冠肺炎疫情防控用藥、國(guó)家集中帶量采購(gòu)中選藥品、創(chuàng)新藥、改良型新藥、生物制品、注射劑等品種持有人，以及品種較多、銷售量大的持有人，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)提示可能存在安全風(fēng)險(xiǎn)、出現(xiàn)聚集性信號(hào)的品種應(yīng)重點(diǎn)檢查。

二、8項(xiàng)藥物警戒專項(xiàng)檢查內(nèi)容

1）持有人是否建立了藥品安全委員會(huì)，是否設(shè)置了專門的藥物警戒部門，是否指定了藥物警戒負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)本企業(yè)藥物警戒體系的運(yùn)行和維護(hù)。

2）持有人質(zhì)量管理體系中是否包含對(duì)藥物警戒體系及其活動(dòng)的質(zhì)量管理要求，是否對(duì)藥物警戒體系及活動(dòng)進(jìn)行質(zhì)量管理；是否針對(duì)藥物警戒體系及活動(dòng)制定內(nèi)審計(jì)劃，并定期開展內(nèi)審；關(guān)鍵的藥物警戒活動(dòng)是否有記錄。

3）持有人是否建立了自主的疑似藥品不良反應(yīng)信息收集途徑。

4）持有人對(duì)各種途徑收集的疑似藥品不良反應(yīng)信息是否開展了信號(hào)檢測(cè)；是否對(duì)檢測(cè)出的信號(hào)進(jìn)行了評(píng)價(jià)；是否根據(jù)省級(jí)及以上藥品監(jiān)督管理部門要求開展藥品上市后安全性研究。

5）持有人是否根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，對(duì)已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)、潛在風(fēng)險(xiǎn)采取適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)管理措施；對(duì)藥品不良反應(yīng)聚集性事件是否及時(shí)進(jìn)行了調(diào)查處置；是否開展過模擬聚集性信號(hào)產(chǎn)生后的處置工作。

6）持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)法規(guī)，及時(shí)修訂藥物警戒工作制度、規(guī)程，提供變更后的修訂文件。

7）持有人應(yīng)當(dāng)制定年度藥物警戒質(zhì)量控制指標(biāo)。包括個(gè)例報(bào)告自主采集同比年度增長(zhǎng)情況；定期安全性報(bào)告（PSUR）和內(nèi)審檢查合規(guī)完成情況；信號(hào)檢測(cè)及時(shí)率、評(píng)價(jià)準(zhǔn)確率同比年度增長(zhǎng)（減少）情況；藥物警戒計(jì)劃（PVP）更新是否及時(shí)，是否按計(jì)劃執(zhí)行；藥物警戒體系主文件（PSMF）文件是否及時(shí)更新，記錄填寫和電子數(shù)據(jù)處理及時(shí)性和規(guī)范性是否得到提高；年度培訓(xùn)完成情況和警戒風(fēng)險(xiǎn)控制措施執(zhí)行情況。

8）上一次藥物警戒檢查整改完成情況。

三、MAH如何做好迎檢前自查自糾

MAH應(yīng)做好配合，確保藥物警戒專項(xiàng)檢查工作要求落到實(shí)處，堅(jiān)持風(fēng)險(xiǎn)管理，防范化解風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)檢查中發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)要及時(shí)開展分析研判，檢查發(fā)現(xiàn)的重大缺陷項(xiàng)目，要采取風(fēng)險(xiǎn)防控措施，要嚴(yán)防事態(tài)擴(kuò)大。如發(fā)現(xiàn)的重大藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)信號(hào)（聚集性事件）或線索，要及時(shí)與公司高層管理層溝通，藥物警戒檢查要素主要分為5個(gè)方面，分別是機(jī)構(gòu)人員與資源、質(zhì)量管理與文件記錄、監(jiān)測(cè)與報(bào)告、風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)控制，8項(xiàng)藥物警戒專項(xiàng)檢查內(nèi)容對(duì)應(yīng)每個(gè)要素主要自查清單如下：

1、自查3個(gè)機(jī)構(gòu)人員與資源問題

1.1 持有人是否建立了藥品安全委員會(huì)(嚴(yán)重缺陷

)1）藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)建立藥品安全委員會(huì)，藥品安全委員會(huì)組織結(jié)構(gòu)應(yīng)包括主要人員姓名、部門、職位信息等。

2）建立藥品安全委員會(huì)組成人員列表。

1.2 持有人是否設(shè)置了專門的藥物警戒部門(嚴(yán)重缺陷)

1）持有人（含疫苗持有人）應(yīng)當(dāng)設(shè)置專門的藥物警戒部門。

2）持有人（含疫苗持有人）組織機(jī)構(gòu)圖和藥物警戒體系組織機(jī)構(gòu)圖應(yīng)能反映藥物警戒部門與其他相關(guān)部門的關(guān)系，如涉及集團(tuán)持有人層面的藥物警戒，圖中應(yīng)反映與集團(tuán)中相關(guān)單位的關(guān)系。

1.3 持有人是否指定了藥物警戒負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)本企業(yè)藥物警戒體系的運(yùn)行和維護(hù)（嚴(yán)重缺陷）

1）持有人應(yīng)當(dāng)指定藥物警戒負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)本企業(yè)藥物警戒體系的運(yùn)行和維護(hù)。

2）持有人指定藥物警戒負(fù)責(zé)人的證明材料，藥物警戒負(fù)責(zé)人簡(jiǎn)歷信息的證明材料，藥物警戒負(fù)責(zé)人在國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中登記的證明材料。

2、自查9個(gè)質(zhì)量管理與文件記錄問題

2.1 持有人質(zhì)量管理體系中是否包含對(duì)藥物警戒體系及其活動(dòng)的質(zhì)量管理要求，是否對(duì)藥物警戒體系及活動(dòng)進(jìn)行質(zhì)量管理(嚴(yán)重缺陷)

1）持有人質(zhì)量管理體系文件應(yīng)包括與藥物警戒活動(dòng)有關(guān)的機(jī)構(gòu)、人員、制度、資源等要素及質(zhì)量管理要求，并與持有人的類型、規(guī)模、持有品種的數(shù)量及安全性特征等相適應(yīng)。

2）持有人應(yīng)對(duì)其藥物警戒體系及活動(dòng)進(jìn)行質(zhì)量管理，不斷提升藥物警戒體系運(yùn)行效能，確保藥物警戒活動(dòng)持續(xù)符合相關(guān)法律法規(guī)要求，質(zhì)量管理活動(dòng)應(yīng)有相關(guān)記錄等。

3）持有人應(yīng)當(dāng)概述藥物警戒關(guān)鍵活動(dòng)的流程，包括但不限于：疑似藥品不良反應(yīng)信息的收集、處置與報(bào)告，藥品安全風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、評(píng)估與控制，安全性信息溝通，重要藥物警戒文件的撰寫、審核與提交。?

4)持有人應(yīng)當(dāng)建立管理制度和操作規(guī)程文件列表、藥物警戒體系性能指標(biāo)考核結(jié)果、主文件修訂日志。

2.2 是否針對(duì)藥物警戒體系及活動(dòng)制定內(nèi)審計(jì)劃，并定期開展內(nèi)審(嚴(yán)重缺陷)

1）持有人應(yīng)當(dāng)針對(duì)藥物警戒體系及活動(dòng)制定內(nèi)審計(jì)劃，并定期開展內(nèi)審，當(dāng)藥物警戒體系出現(xiàn)重大變化時(shí)，應(yīng)當(dāng)及時(shí)開展內(nèi)審。注：這里的內(nèi)審不包括藥物警戒部門組織開展的內(nèi)部質(zhì)控活動(dòng)。內(nèi)審至少一年開展一次。

2）建立已完成和計(jì)劃開展的內(nèi)部審核列表。

2.3 關(guān)鍵的藥物警戒活動(dòng)是否有記錄(嚴(yán)重缺陷）

1）持有人應(yīng)規(guī)范記錄藥物警戒活動(dòng)的過程和結(jié)果。

2）關(guān)鍵性藥物警戒活動(dòng)應(yīng)有記錄，如：質(zhì)量管理、內(nèi)部審核、組織機(jī)構(gòu)、人員與培訓(xùn)、設(shè)備和資源、信息收集、報(bào)告評(píng)價(jià)與處置、報(bào)告提交、信號(hào)檢測(cè)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、藥品上市后安全性研究、定期安全性更新報(bào)告、風(fēng)險(xiǎn)控制措施、風(fēng)險(xiǎn)溝通、藥物警戒計(jì)劃、文件記錄和數(shù)據(jù)管理、藥物警戒體系主文件等。

2.4 記錄與數(shù)據(jù)是否真實(shí)、準(zhǔn)確(主要缺陷)

1）藥物警戒記錄與數(shù)據(jù)應(yīng)真實(shí)、準(zhǔn)確。

2）關(guān)鍵性藥物警戒活動(dòng)相關(guān)記錄、關(guān)鍵的藥物警戒活動(dòng)數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)與復(fù)核。

2.5 持有人質(zhì)量管理體系中是否包含對(duì)藥物警戒體系及其活動(dòng)的質(zhì)量管理要求，是否對(duì)藥物警戒體系及活動(dòng)進(jìn)行質(zhì)量管理(嚴(yán)重缺陷)

1）持有人質(zhì)量管理體系文件應(yīng)包括與藥物警戒活動(dòng)有關(guān)的機(jī)構(gòu)、人員、制度、資源等要素及質(zhì)量管理要求，并與持有人的類型、規(guī)模、持有品種的數(shù)量及安全性特征等相適應(yīng)。

2）持有人應(yīng)對(duì)其藥物警戒體系及活動(dòng)進(jìn)行質(zhì)量管理，不斷提升藥物警戒體系運(yùn)行效能，確保藥物警戒活動(dòng)持續(xù)符合相關(guān)法律法規(guī)要求，質(zhì)量管理活動(dòng)應(yīng)有相關(guān)記錄等。

3）持有人應(yīng)當(dāng)概述藥物警戒關(guān)鍵活動(dòng)的流程，包括但不限于：疑似藥品不良反應(yīng)信息的收集、處置與報(bào)告，藥品安全風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、評(píng)估與控制，安全性信息溝通，重要藥物警戒文件的撰寫、審核與提交。?

4）持有人應(yīng)當(dāng)建立管理制度和操作規(guī)程文件列表、藥物警戒體系性能指標(biāo)考核結(jié)果、主文件修訂日志。

2.6 是否建立了文件管理操作規(guī)程，文件（包括藥物警戒體系主文件）的起草、修訂、審核、更新等是否按照規(guī)程執(zhí)行。(一般缺陷)

1）持有人應(yīng)建立文件管理操作規(guī)程。

2）制度和規(guī)程文件應(yīng)當(dāng)按照文件管理操作規(guī)程進(jìn)行起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、分發(fā)、替換或撤銷、復(fù)制、保管和銷毀等，并有相應(yīng)的分發(fā)、撤銷、復(fù)制和銷毀記錄。

3）制度和規(guī)程文件應(yīng)當(dāng)分類存放、條理分明，便于查閱。

4）制度和規(guī)程文件應(yīng)當(dāng)標(biāo)明名稱、類別、編號(hào)、版本號(hào)、審核批準(zhǔn)人員及生效日期等，附有修訂日志。

5）藥物警戒體系主文件應(yīng)當(dāng)包括管理制度和操作規(guī)程簡(jiǎn)要描述和藥物警戒管理制度及操作規(guī)程目錄。

2.7 是否對(duì)制度和規(guī)程文件定期審查和及時(shí)更新 (一般缺陷)

1）持有人應(yīng)有對(duì)制度和規(guī)程文件進(jìn)行定期審查的相關(guān)要求，并定期開展審查，確?，F(xiàn)行文件持續(xù)適宜和有效。

2）制度和規(guī)程文件應(yīng)當(dāng)根據(jù)相關(guān)法律法規(guī)等要求及時(shí)更新。

2.8 是否建立藥物警戒體系主文件(主要缺陷)

1）持有人應(yīng)當(dāng)創(chuàng)建藥物警戒體系主文件，用以描述藥物警戒體系及活動(dòng)情況。

2.9 質(zhì)量控制指標(biāo)是否具體、可測(cè)量，并涵蓋藥物警戒的關(guān)鍵活動(dòng) (一般缺陷)

1）持有人應(yīng)當(dāng)制定并適時(shí)更新藥物警戒質(zhì)量控制指標(biāo)，控制指標(biāo)應(yīng)當(dāng)貫穿到藥物警戒的關(guān)鍵活動(dòng)中，并分解落實(shí)到具體部門和人員。

2）藥物警戒質(zhì)量控制指標(biāo)包括但不限于：

• 藥品不良反應(yīng)報(bào)告合規(guī)性;

• 定期安全性更新報(bào)告合規(guī)性;

• 信號(hào)檢測(cè)和評(píng)價(jià)的及時(shí)性;

• 藥物警戒體系主文件更新的及時(shí)性;

• 藥物警戒計(jì)劃的制定和執(zhí)行情況;

• 人員培訓(xùn)計(jì)劃的制定和執(zhí)行情況。

3）藥物警戒體系主文件應(yīng)當(dāng)包括質(zhì)量管理情況的描述，如質(zhì)量保證系統(tǒng)、質(zhì)量控制指標(biāo)等。

3、自查1個(gè)監(jiān)測(cè)與報(bào)告問題

3.1 持有人是否建立了自主的疑似藥品不良反應(yīng)信息收集途徑（嚴(yán)重缺陷）

1）持有人應(yīng)當(dāng)主動(dòng)開展藥品上市后監(jiān)測(cè)，建立自主的疑似不良反應(yīng)信息收集途徑，主動(dòng)收集藥品使用過程中的疑似藥品不良反應(yīng)信息，包括來源于自發(fā)報(bào)告、上市后相關(guān)研究及其他有組織的數(shù)據(jù)收集項(xiàng)目、學(xué)術(shù)文獻(xiàn)和相關(guān)網(wǎng)站等涉及的信息。

2）疫苗持有人應(yīng)當(dāng)建立主動(dòng)收集疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)的收集途徑，將疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)向疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)報(bào)告。注：可查看制度、規(guī)程文件、藥物警戒活動(dòng)記錄等檢查持有人建立的自主收集途徑。

4、自查3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與評(píng)估問題

4.1 持有人對(duì)各種途徑收集的疑似藥品不良反應(yīng)信息是否開展了信號(hào)檢測(cè)(嚴(yán)重缺陷)

1）持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)各種途徑收集的疑似藥品不良反應(yīng)信息開展信號(hào)檢測(cè)。

4.2 是否對(duì)檢測(cè)出的信號(hào)進(jìn)行了評(píng)價(jià)（嚴(yán)重缺陷）

1）持有人應(yīng)當(dāng)綜合匯總相關(guān)信息，對(duì)檢測(cè)出的信號(hào)開展評(píng)價(jià)，綜合判斷信號(hào)是否已構(gòu)成新的藥品安全風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 是否根據(jù)省級(jí)及以上藥品監(jiān)督管理部門要求開展藥品上市后安全性研究（嚴(yán)重缺陷）

1）持有人（含疫苗持有人）應(yīng)當(dāng)按照省級(jí)及以上藥品監(jiān)督管理部門的要求開展藥品（含疫苗）上市后安全性研究。建立正在開展的上市后安全性研究或其他數(shù)據(jù)收集項(xiàng)目列表。

2）對(duì)批準(zhǔn)疫苗注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)提出進(jìn)一步研究要求的疫苗，疫苗持有人應(yīng)當(dāng)在規(guī)定期限內(nèi)完成研究。

3）藥品監(jiān)督管理部門要求開展的藥品上市后安全性研究，研究方案和報(bào)告應(yīng)當(dāng)按照藥品監(jiān)督管理部門的要求提交。

5、自查3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)控制問題

5.1 是否根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，對(duì)已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)、潛在風(fēng)險(xiǎn)采取適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)管理措施(嚴(yán)重缺陷)

1）持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，對(duì)已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)、潛在風(fēng)險(xiǎn)等綜合考慮藥品風(fēng)險(xiǎn)特征、藥品的可替代性、社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素等，采取適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)管理措施。

2）常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)控制措施包括修訂藥品說明書、標(biāo)簽、包裝，改變藥品包裝規(guī)格，改變藥品管理狀態(tài)等。特殊風(fēng)險(xiǎn)控制措施包括開展醫(yī)務(wù)人員和患者的溝通和教育、藥品使用環(huán)節(jié)的限制、患者登記等。需要緊急控制的，可采取暫停藥品生產(chǎn)、銷售及召回產(chǎn)品等措施。當(dāng)評(píng)估認(rèn)為藥品風(fēng)險(xiǎn)大于獲益的，持有人應(yīng)當(dāng)主動(dòng)申請(qǐng)注銷藥品注冊(cè)證書，應(yīng)有風(fēng)險(xiǎn)管理措施實(shí)施的相關(guān)資料和證據(jù)。

3）疫苗持有人應(yīng)當(dāng)主動(dòng)收集、跟蹤分析AEFI，及時(shí)采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

4）疫苗持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)疫苗上市后研究、AEFI等情況持續(xù)更新說明書、標(biāo)簽，并按照規(guī)定申請(qǐng)核準(zhǔn)或者備案。

5.2 對(duì)藥品不良反應(yīng)聚集性事件是否及時(shí)進(jìn)行了調(diào)查處置（嚴(yán)重缺陷）

1）持有人發(fā)現(xiàn)或獲知藥品不良反應(yīng)聚集性事件的，應(yīng)當(dāng)立即組織開展調(diào)查和處置，并有調(diào)查報(bào)告、跟蹤報(bào)告和總結(jié)報(bào)告等可追溯調(diào)查處置過程的記錄。

5.3 對(duì)重要風(fēng)險(xiǎn)是否制定了藥物警戒計(jì)劃(主要缺陷)

1）持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，對(duì)發(fā)現(xiàn)存在重要風(fēng)險(xiǎn)的已上市藥品，制定并實(shí)施藥物警戒計(jì)劃，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知的變化及時(shí)更新。注：對(duì)存在重要風(fēng)險(xiǎn)的品種需制定藥物警戒計(jì)劃，并按照品種制定。

6、上一次藥物警戒檢查整改完成情況。

對(duì)前次藥物警戒專項(xiàng)檢查缺陷再次進(jìn)行跟蹤，確認(rèn)完成情況。

參考文獻(xiàn)

山西省藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)（山西省藥品監(jiān)督管理局辦公室關(guān)于開展2023年度藥物警戒專項(xiàng)檢查的通知 />_山西省藥品監(jiān)督管理局 (shanxi.gov.cn)）

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