前言

化藥口服固體制劑的工藝步驟中，混合工藝的粉體混合均勻度是工藝考察中的關鍵步驟，混合均勻度的合格與否直接影響制劑的質量，如何使混合物料的混合均勻度滿足生產需求，確保每個單位劑量的物料中含有均等的活性物質，是實現成品含量均勻的前提。

01?常用混合設備比較

目前在國內使用率比較高的混合設備主要有三類，分別是方錐型混合機、V-型混合機、雙錐型混合機，在2022.02.18由CDE發(fā)布的《化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術指導原則（試行）》中也根據不同設備給出了明確的混合取樣示意圖。

▲?圖1-混合取樣示意圖

02?混合工藝考察要點

每個工藝都不是獨立的，制劑生產是一個連續(xù)生產過程，一個工序接著一個工序。需要理解混合的基本目的，及對上下游的要求和影響。如果混合的中控指標如混合均勻度出了問題了，我們一方面要從工藝步驟和物料的屬性查找原因，同時還要從顆粒的制備方式，從它的上游查找原因。還要關注混合這一步的中控參數對于下游如壓片的影響，這樣考慮才會比較全面。

1）混合轉速

混合轉速是混合均勻度的關鍵工藝參數，混合需要選擇適宜的混合轉速，轉速過低時，物料在物料表面滑動，如物料間的差異較大易出現離析現象;當轉速過高時，物料受離心力的作用較大，隨轉筒一起轉動，因此幾乎不產生混合作用。
例如某一片劑，在總混階段，混合轉速分別選擇10rpm,15rom,20rpm混合，考察混合轉速，觀察混合后的粉體狀態(tài)，加入潤滑劑20rpm混合5分鐘后打開混合桶蓋可以明顯觀察到硬脂酸鎂物料，說明在加入硬脂酸鎂后混合轉速過快，并沒有達到混合作用。2）混合時間

物料的混合時間應適宜，混合時間過短，物料混合不充分，但由于物料混合的同時也存在離析現象(即逆混合現象)，所以混合時間也不宜太長。混合時間和混合轉速共同決定了混合均勻性的合格與否。
例如，某一片劑，采用直壓工藝，考察混合時間，在混合轉速為12r/min時，分別在10分鐘，25分鐘和35分鐘取樣，考察混合均勻度結果如下，根據RSD比較可以看出，混合時間10分鐘時間太短，導致物料混合不均勻。

03?混合均勻度驗收標準

每個取樣點檢測一個樣品，計算所有樣品的相對標準偏差（RSD），所有單值在均值的±10.0%（絕對）以內。
A：如果 RSD ≤ 5.0％，進行中控劑量單位均勻度的測定。B：如果 RSD > 5.0％，則測定剩余樣品（每個取樣點的另外 2 份樣品）的混合均勻度。?
剩余樣品的混合均勻度檢測：測定每個取樣點的其他混合樣品，計算所有樣品的 RSD，所有單值在均值的±10.0%（絕對）以內。
A：如果 RSD ≤ 5.0％，進行中控劑量單位均勻度的測定（至少測定 20 個取樣點，每個取樣點至少檢測 7 個劑量單位）；B：如果 RSD > 5.0％，則進行調查，以確定變異性是否是由產品/工藝問題或取樣/分析誤差引起的。如果高 RSD 歸因于取樣/含量測定誤差，則進行中控劑量單位均勻度（至少測定 20 個取樣點，每個取樣點至少檢測 7 個劑量單位）；如果高 RSD 歸因于產品/工藝相關的原因，混合均勻性則是不可接受的。

04?影響物料混合均勻度的因素

1）物料因素

物料顆粒的大小與粒度的分布、顆粒的形狀、粗糙度、松密度、靜電荷、水分含量、脆碎性、流動性等。這些性質都有可能影響物料混合均勻性。
（1）物料混合順序。原輔料之間的物料特性相差比較大的，要根據實際情況，根據用量和粒度等經試驗考察后來決定物料加入的先后順序。（2）原料與輔料比例相差大。主藥量與輔料量相差懸殊時，一般不易混勻。此時應采用等量遞加法進行預混合以確?；旌暇鶆?。（3）原料與輔料顆粒粒徑相差大。原料顆粒大小與輔料相差懸殊時，也很容易造成混合不均勻。此時應將主藥和輔料分別進行粉碎，過80目篩，使各成分的顆粒都比較小并力求一致，以便均勻混合。（4）物料顆粒表面過于光滑。顆粒的形態(tài)如果比較復雜或表面比較粗糙，會使得顆粒間的摩擦力較大，一旦混勻就不易再分離；但是如果顆粒的表面很光滑，則易在混合后的工藝過程中相互分離，難以保持其均勻的狀態(tài)。（5）靜電作用。含量均勻度差，很多時候都是由于靜電導致的。發(fā)生靜電可能與輔料有關，也可能與儀器或者環(huán)境有關。如微晶纖維素可以引發(fā)靜電，可嘗試直接不用或降低用量或改用其他型號。如果不能更換輔料，可以增加濕度。濕度大，則不會產生靜電。或者可以使用助流劑二氧化硅或者硬脂酸鎂消除靜電。?（6）成分丟失。生產過程中，由于設備表面吸附某種成分、過濾袋泄漏或者物料發(fā)生結塊現象，可導致成分丟失，不易混勻。遇到結塊的物料，可提前過篩進行預處理。

2）工藝因素

混合工藝包括物料在容器內的配比量、占混合機體積的比率、混合時間、混合轉速等。這些參數都需要我們在實際操作中去摸索，才能找到一個適用的混合工藝。

3）操作因素

操作因素主要包括取樣操作錯誤和分析檢測錯誤，取樣操作中有可能由于取樣器的設計和操作、取樣技術、靜電荷、以及配方中物料的物理性狀等取樣錯誤，要盡量避免這類錯誤的發(fā)生。分析錯誤可能包括以下幾點：稀釋錯誤、標準品制備不合適、稱量錯誤、容器皮重錯誤、或者瓶子和蓋子混錯?(樣品混合)。

05?小結

固體制劑的混合均勻度是產品的一個關鍵質量屬性，特別是對于小規(guī)格產品。影響粉末的混合均勻度有多方面因素，在混合工藝開發(fā)階段研究要多層次、全方位的進行試驗，為后續(xù)的壓片填充工藝奠定堅實的基礎。

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