今天……不，昨天，出Q12實施建議征求意見稿了。

這是個期盼已久的文件，畢竟Q12與其他指導原則有所不同，作為我國加入ICH之后參與商議并簽署采納的第一個Q系列指導原則，Q12不僅提出“技術要求”，更帶來了全新的、強化和優(yōu)化上市后藥學變更的監(jiān)管工具。而藥學變更又恰恰是企業(yè)運營和監(jiān)管執(zhí)法中遭遇的品類最為繁多、內(nèi)容千奇百怪的工作。

隨著MAH制度的全面實施，上市后監(jiān)管尤其是變更監(jiān)管得以顯著改進，基于風險，將上市后變更劃分為在行政措施上有區(qū)分度的三級變更類別，即重大（審批）、中等（備案）和微小（報告）。

如上圖，在新法規(guī)下，上市后變更監(jiān)管的業(yè)務復雜度很高，不但涉及三級變更類別，還涉及國/省在注冊/生產(chǎn)上的二級事權劃分；基于風險和審評需要啟動補充申請審評過程中的檢驗或核查，其裁量尺度有待明確；而“備案”和“年度報告”都是以往未曾充分實踐過的新監(jiān)管工具，實施過程中也難免磕磕絆絆。

可以說，當前的上市后變更監(jiān)管尤其是藥學變更的監(jiān)管，尚處于一邊實踐一邊探索的階段，業(yè)界和監(jiān)管都還在熟悉和適應現(xiàn)行的變更監(jiān)管措施。短短兩年多的實踐中已然積累出大量的不靠譜案例，其中最為突出的是變更類別的判斷錯誤或爭議。

其實相關指導原則對變更類別已經(jīng)寫得比較清楚了（除了境內(nèi)生產(chǎn)的化學藥品生產(chǎn)場地變更基于法規(guī)統(tǒng)統(tǒng)備案管理，因而指導原則不再劃定類別），但現(xiàn)實中的大貓中貓小貓，總不肯老老實實去規(guī)定的大碗中碗小碗吃食，非要串戲。

除此之外，一小撮企業(yè)對變更隱瞞不報或者疏忽漏報仍是監(jiān)管高度關注的問題。由此，內(nèi)容越來越多信息越來越細的“核準的生產(chǎn)工藝”（化學藥品生產(chǎn)工藝信息表、生物制品制造及檢定規(guī)程）成為現(xiàn)場核查時確認有無瞞報漏報變更的必備監(jiān)管工具。

而面對具體而豐富的變更情形，以下問題也頗為突出：

1.變更類別的技術判定和行政判定　在純技術角度評估應當為微小類別的變更，但基于其他相關規(guī)定，行政上則必須上調(diào)。例如涉及未登記或者登記狀態(tài)為“I”的原輔包，例如涉及生物制品的藥品注冊批準文件及其附件的內(nèi)容修訂，都必須硬性上調(diào)變更類別。

2.變更研究要求的一般性和特殊性　指導原則列舉了詳細的變更前提條件和研究要求作為一般性要求，然而總有特例情形不適用或者可以合理不適用所有條件和要求，如何界定和給予特殊性考慮，也是當前的實施難題。

3.核準生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準的差異　雖然在2021年7月發(fā)布的《中藥、化學藥品及生物制品生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準通用格式和撰寫指南》中，對核準的生產(chǎn)工藝（生產(chǎn)工藝信息表、制造及檢定規(guī)程）與核準的質(zhì)量標準（藥品注冊標準）之間存在的差異有了相對明確的認知和解釋，但二者的監(jiān)管適用范圍及沖突，在變更監(jiān)管中仍有待進一步澄清和解決。

4.核查/檢驗作為審評/審查的依據(jù)　當前實踐中，無論補充申請還是備案，都可能啟動核查/檢驗作為審評或?qū)彶榈囊罁?jù)，而核查的啟動條件、與GMP符合性檢查的對接或不對接、核查結果的結論和判定，檢驗的啟動條件、具體要求上是標準復核還是樣品檢驗、是單項還是全項檢驗、檢驗三批還是一批、送檢樣品的可代表性等問題，依然層出不窮。

由上述可見，現(xiàn)行的按三級變更類別管理的監(jiān)管工具和監(jiān)管措施尚唯恐不全不細不嚴，現(xiàn)有框架下的靈活度尚在積累和摸索。而Q12帶來的則是基于三級變更類別管理基礎上的進一步強化和優(yōu)化。尤其是以下好處：

1. 讓變更的注冊類別“降級”

2. 讓變更的注冊提交“降頻”

3. 讓變更能在開展前“溝通”

這就好比現(xiàn)有的三級變更監(jiān)管還在砥礪前行摸爬滾打，Q12卻是給三級變更監(jiān)管插上翅膀讓它起飛?！敲?，走都還沒走好，能飛嗎？

其實也不是誰想飛就能飛的，又不是風口上的豬。想獲得Q12帶來的好處，申請人得滿足相當高的前提條件：

• 良好的基于風險的變更管理為基礎

• 產(chǎn)品和工藝的知識管理為底氣

• 實施ICH Q8~Q11為鋪墊

尤為緊要的是基于特定國情的轉(zhuǎn)化。實施Q12必須基于實際的行業(yè)基礎和監(jiān)管狀況。需要申請人和監(jiān)管方共同建立一套可以衡量知識、風險、方案和承諾的尺度。

以下就Q12兩個重要工具，上市后變更管理方案 (PACMP) 和既定條件 (ECs)，結合現(xiàn)有監(jiān)管基礎討論：

PACMP的實施基礎與考慮

我們先看看PACMP的特點：

1.PACMP作為一種監(jiān)管工具，為實施變更需達到的要求和研究提供可預測性和透明度，經(jīng)批準的方案即為 MAH 和監(jiān)管機構達成一致意見

2.方案描述了持有人擬在產(chǎn)品生命周期的商業(yè)階段實施的藥學變更，以及如何準備和驗證該變更，包括評估擬定變更的影響，以及根據(jù)當?shù)胤ㄒ?guī)指南建議的報告類別

3.通過該流程可以使用較低報告類別和\或縮短審評周期

4.方案確定的具體條件和可接受標準

5.一個 PACMP 可以解決單個產(chǎn)品的一個或多個變更，也可以解決應用于多個產(chǎn)品的一個或者多個變更

而在實施PACMP方面，個人認為，日本的做法更有借鑒價值：

• 為實施ICH Q12，PMDA于2018年專設了以PACMP為批準事項變更的咨詢制度，至2021年8月1日終止了該專設咨詢(如下表)，并以現(xiàn)有各種咨詢予以對應。

• 先予專設，成熟后取消專設，改為按咨詢內(nèi)容對應常設咨詢的實施方式，值得借鑒。

我國實施PACMP已有制度基礎：CDE溝通交流制度、省局溝通交流制度。

我國已有法規(guī)指導原則基礎：2021年《藥品上市后變更管理辦法》和藥學變更技術指導原則都為ICH Q12的實施留出了接口。

我國特有的事權協(xié)調(diào)問題：鑒于補充申請由CDE負責審評審批，備案由省局負責審查，若通過PACMP達成將補充申請符合條件下降級為備案，則需CDE與省局在早期即以適當方式協(xié)調(diào)。

總之，建議基于已有的制度基礎、法規(guī)指導原則基礎，充分考慮我國特有監(jiān)管事權劃分，開展上市后變更管理方案的評價、變更類別調(diào)整、以及變更研究完成后的驗收管理。

ECs的實施基礎與考慮

同樣，我們先看看ECs的特點：

• ECs是確保產(chǎn)品質(zhì)量所必需的、具有法律約束力的信息

• 申請人證明合理并由監(jiān)管部門批準

• ECs的任何變更需向監(jiān)管部門提交

• 應清楚區(qū)分藥學要素中哪些應考慮為 ECs，哪些為支持性信息

• ECs的判定依據(jù)應在相應的 CTD 模塊中提供

• ECs的范圍可隨公司開發(fā)方法、對產(chǎn)品及工藝的理解和產(chǎn)品質(zhì)量潛在風險而變化

• 申請人提供適當理由支持 ECs 確認、擬定 ECs 報告類別和非 ECs 要素

考慮到日本在實施ECs之前，也有和我國核準的生產(chǎn)工藝類似的監(jiān)管措施，日本PMDA的做法亦值得借鑒：

• 日本的既往措施：2005年發(fā)布指南，要求藥品上市許可申請表（醫(yī)薬品製造販売承認申請書）中許可事項（Approved Matters）即模塊1.2中表格化匯總生產(chǎn)和檢驗信息 – 類似我國生產(chǎn)工藝信息表或制造及檢定規(guī)程。

• 日本的ECs實施：為實施ICH Q12，PMDA基于既有管理，逐漸將上述申請表中許可事項的要求，調(diào)整為適應ICH Q12的ECs要求。

我國已有制度基礎：核準的生產(chǎn)工藝(生產(chǎn)工藝信息表\制造及檢定規(guī)程)和質(zhì)量標準(藥品注冊標準)已有多年應用。

我國已有法規(guī)指導原則基礎：2021年《藥品上市后變更管理辦法》和藥學變更技術指導原則都為ICH Q12的實施留出了接口。

將現(xiàn)有基礎轉(zhuǎn)為ICH Q12的問題：當前生產(chǎn)工藝信息表\制造及檢定規(guī)程尚主要處于”求細求全”階段，監(jiān)管部門未將其收納的信息按其變更后的重大/中等/微小等級予以區(qū)分和標記，未能與上市后變更管理預設關聯(lián)，未解決與核準的質(zhì)量標準之間的關系問題，未建立事前承諾。

總之，建議基于生產(chǎn)工藝信息表\制造及檢定規(guī)程已有的應用經(jīng)驗，允許持有人基于其質(zhì)量管理水平、對產(chǎn)品和工藝的認知水平、對風險的評估和管理，調(diào)整生產(chǎn)工藝信息表\制造及檢定規(guī)程的信息納入和管理級別。

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