Neuropharm：研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)后海馬突觸可塑性和認知功能受損有關(guān)
本文由brainnews腦科學(xué)世界團隊原創(chuàng)編譯，轉(zhuǎn)載請聯(lián)系授權(quán)。
術(shù)后譫妄(Postoperative delirium，POD)發(fā)生在全身麻醉下大手術(shù)后的幾天內(nèi)，可能會導(dǎo)致嚴重的健康問題。然而，由于其潛在機制未明確，到目前為止沒有有效的干預(yù)和治療手段。研究表明，星形膠質(zhì)細胞可能是POD突觸可塑性急劇變化的原因。然而，關(guān)于POD中星形膠質(zhì)細胞的病理生理學(xué)知之甚少。也不清楚活化的星形膠質(zhì)細胞是否會影響突觸可塑性并有助于POD的發(fā)病機制。
近日，徐州醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)院周春藝教授和新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院麻醉科主任徐桂萍研究團隊在Neuropharmacology 雜志發(fā)表研究，提出了兩種干預(yù)策略（增強膽堿能功能和抑制星形膠質(zhì)細胞活化），可以有效改善POD小鼠海馬突觸可塑性和認知功能的缺陷。
1術(shù)后小鼠認知功能受損并導(dǎo)致海馬星膠激活
研究人員首先通過給小鼠手術(shù)造模并評估其認知功能。通過條件性恐懼和新事物認知實驗發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷脛骨骨折的小鼠經(jīng)歷了海馬依賴性認知衰退。證實了小鼠脛骨骨折內(nèi)固定模型作為研究術(shù)后譫妄（POD）認知功能障礙的細胞機制的有效性[Fig.1]。
Figure 1 術(shù)后小鼠表現(xiàn)出記憶障礙
因為海馬中的星形膠質(zhì)細胞對外周手術(shù)有肥大和增生的反應(yīng)，實驗發(fā)現(xiàn)術(shù)后導(dǎo)致了海馬CA1腦區(qū)星膠激活。電生理進一步發(fā)現(xiàn)其生理性質(zhì)也有所改變[Fig.2]。
Figure 2 手術(shù)導(dǎo)致海馬中星形膠質(zhì)細胞的激活和生理性質(zhì)改變
2術(shù)后損害海馬星形膠質(zhì)細胞中毒蕈堿受體激活誘發(fā)的Ca2+流入
由于Ca2+流入對星形膠質(zhì)細胞的生理功能至關(guān)重要，實驗發(fā)現(xiàn)與假手術(shù)組相比，手術(shù)組電刺激對Ca2+升高的幅度更低。在假手術(shù)和手術(shù)組中通過應(yīng)用非選擇性毒蕈堿受體拮抗劑（東莨菪堿），均能抑制由電刺激誘發(fā)的Ca2+升高。說明毒蕈堿受體激活在介導(dǎo)星形膠質(zhì)細胞電刺激誘發(fā)的Ca2+升高中起關(guān)鍵作用[Fig.3]，且手術(shù)小鼠海馬星形膠質(zhì)細胞中毒蕈堿受體功能出現(xiàn)嚴重損害[Fig.3L]。
Figure 3 手術(shù)會損害海馬星形膠質(zhì)細胞中電誘發(fā)的鈣升高
3術(shù)后小鼠海馬CA1區(qū)的 ACh 釋放減少，而加蘭他敏可增強手術(shù)小鼠電刺激誘發(fā)的星形膠質(zhì)細胞 Ca2+ 升高
為了檢測手術(shù)小鼠海馬中的膽堿能活性是否發(fā)生改變，研究人員使用了一種快速的、基于強度的 ACh感應(yīng)綠色熒光報告基因 (GACh)來可視化海馬細胞外乙酰膽堿的動力學(xué)。
在背側(cè)海馬中注射AAV2/1-hsyn-GACh，3w后記錄刺激電極誘發(fā)的Ach釋放，發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿釋放減少可能與海馬星形膠質(zhì)細胞的膽堿能調(diào)節(jié)受損有關(guān)[Fig.4]。而加蘭他敏（膽堿酯酶抑制劑），可以恢復(fù)手術(shù)小鼠中膽堿能損傷引起的功能障礙。
Figure 4 手術(shù)會損害海馬體中乙酰膽堿的釋放
4術(shù)后小鼠星形膠質(zhì)細胞激活與突觸可塑性受損
最后，研究人員檢測了術(shù)后小鼠星膠功能障礙是否與海馬學(xué)習(xí)記憶的功能相關(guān)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后小鼠的海馬切片的LTP比對照組顯著減弱，不過阻斷星形膠質(zhì)細胞激活或者增強膽堿能輸入，都足以恢復(fù)正常的突觸可塑性[Fig.5]。同時通過置管給藥氟檸檬酸鹽(FC)抑制術(shù)后小鼠星形膠質(zhì)細胞激活，能改善小鼠條件恐懼行為和新事物探索行為。
Figure 5 FC和加蘭他敏可恢復(fù)手術(shù)小鼠海馬的突觸可塑性
5總結(jié)
本研究表明，患有POD的小鼠在海馬中表現(xiàn)出多種病理生理結(jié)果，包括星形膠質(zhì)細胞的激活和功能障礙、乙酰膽堿釋放減少、星形膠質(zhì)細胞毒蕈堿受體功能受損以及CA1區(qū)LTP減弱。這些結(jié)果提供了新的證據(jù)來支持維持膽堿能輸入和星形膠質(zhì)細胞的正常功能可能是干預(yù)POD有價值的策略。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2022.109191
編譯作者：brainnews創(chuàng)作團隊
