干擾素基因刺激因子(STING)通路是抗各種癌癥和感染的免疫反應(yīng)的重要組成部分。因此，給予刺激劑如環(huán)狀GMP-AMP(cGAMP)是治療這些疾病的一種有效方法。在癌細(xì)胞中，STING通路通常被表觀遺傳沉默所抑制，因此，傳統(tǒng)的僅給予其激動(dòng)劑cGAMP不足以觸發(fā)STING信號(hào)。缺少跨膜結(jié)構(gòu)域的STING表達(dá)對(duì)STING激動(dòng)劑沒(méi)有反應(yīng)，并且在細(xì)胞內(nèi)與全長(zhǎng)STING共表達(dá)時(shí)呈顯性負(fù)性作用。在這項(xiàng)工作中，作者觀察到與cGAMP復(fù)合的重組跨膜結(jié)構(gòu)域缺陷STING蛋白在體外和體內(nèi)，包括在STING缺陷的細(xì)胞系中，都能有效地觸發(fā)STING信號(hào)。因此，這種利用跨膜結(jié)構(gòu)域缺陷的生物激動(dòng)方法可以為cGAMP遞送提供一個(gè)普遍適用的平臺(tái)。

腫瘤微環(huán)境中STING通路的激活可以促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟，增加I型IFNs和其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而引發(fā)強(qiáng)大的抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)，并改善免疫抑制細(xì)胞對(duì)抗腫瘤免疫的抑制作用。這些發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了對(duì)cGAMP作為癌癥免疫治療策略的廣泛研究。cGAMP遞送的幾個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)源于cGAMP的分子性質(zhì)：作為帶負(fù)電荷的小分子，很難將其傳遞到STING所在的細(xì)胞質(zhì)。此外，cGAMP在體內(nèi)清除迅速，因此接觸腫瘤的途徑有限。現(xiàn)有的外源性cGAMP遞送主要集中在開(kāi)發(fā)新的生物材料以提高cGAMP的生物利用度。然而，傳統(tǒng)的cGAMP傳遞激活STING信號(hào)的一個(gè)要求是細(xì)胞需要有功能性的STING蛋白。研究表明，在癌細(xì)胞中，由于STING或cGAS的表觀遺傳沉默，STING信號(hào)通常是受損的。此外，是否所有人群對(duì)直接給予cGAMP的治療都有反應(yīng)，這一問(wèn)題仍有爭(zhēng)論。

本文作者開(kāi)發(fā)了一個(gè)通用的cGAMP傳遞平臺(tái)，它可以觸發(fā)獨(dú)立于內(nèi)源性STING功能的STING信號(hào)，以充分解決人類由于遺傳異質(zhì)性或癌癥而導(dǎo)致的STING缺陷。以前的研究已經(jīng)證明跨膜結(jié)構(gòu)域缺失的STING能夠激活胞漿提取物中的IFN調(diào)節(jié)因子3(IRF3)，而其他研究則注意到跨膜結(jié)構(gòu)域是細(xì)胞內(nèi)STING激活所必需的，它介導(dǎo)STING從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移到高爾基體，在那里形成指示寡聚的點(diǎn)狀結(jié)構(gòu)。這種作用能形成明確的四聚體或更高階低聚結(jié)構(gòu)，是STING信號(hào)通路的關(guān)鍵，對(duì)激活TBK1，從而導(dǎo)致IRF3結(jié)合和磷酸化至關(guān)重要。

雖然加入cGAMP后觀察到一小部分胞漿STING的聚集，但全長(zhǎng)STING的寡聚化更有利于在二維膜上較高濃度的聚集。出人意料的是，通過(guò)將cGAMP滴定到~30 kDa的重組跨膜結(jié)構(gòu)域缺陷STING上，作者觀察到幾乎完全的~12 0 kDa核糖核蛋白復(fù)合物轉(zhuǎn)變，這表明cGAMP誘導(dǎo)了四聚體化。此外，作者評(píng)估了這種核糖核蛋白的功能，發(fā)現(xiàn)它不僅能夠誘導(dǎo)內(nèi)源性STING表達(dá)的細(xì)胞中I型干擾素反應(yīng)，而且能夠完全激活I(lǐng)型干擾素在STING缺陷細(xì)胞系中的表達(dá)。最后，作者利用它在體內(nèi)疫苗研究中的應(yīng)用，觀察到天然和獲得性免疫反應(yīng)的增強(qiáng)，包括I型干擾素的表達(dá)以及腫瘤壞死因子-α和干擾素-γ的增強(qiáng)，強(qiáng)大的抗原特異性T細(xì)胞激活和抗體產(chǎn)生，并在黑色素瘤預(yù)防研究和結(jié)腸癌小鼠模型治療研究中顯著提高了治療效率。

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