圖1為文章總結的獲批激酶抑制劑(包括大分子)。時間軸上的靶點，指向其上市藥第一次出現(xiàn)的時間。主要是美國FDA批準的藥物，也包含其它國家批準的(名稱后面有星標)，但可能不全(比如中國的收錄就不全)。雖然1995年就上市了第一個激酶抑制劑(日本)，但2001年Imatinib/格列衛(wèi)(題圖)的上市，才真正開啟了激酶抑制劑、乃至整個(小分子)靶向藥的時代。之后一直到現(xiàn)在，包括近幾年的獲批數(shù)目都是比較多的。

激酶抑制劑一般叫XX替尼，就是英文后綴tinib，但tinib其實只是酪氨酸激酶(TK)抑制劑的后綴(比如Imatinib、Gefitinib、Crizotinib)。其它激酶比如RAF抑制劑叫rafenib(比如Vemurafenib)、PI3K抑制劑叫l(wèi)isib(比如Alpelisib)、CDK抑制劑叫ciclib(比如Palbociclib)，等。不過確實tinib最多。藍底分子，表示適應癥為非癌癥；紅底分子，為大分子(抗體)；余下灰藍底分子，都是小分子抗癌藥。但有的分子其實適應癥包含癌癥和非癌癥，比如Ibrutinib(這里涂了藍底)，其實主要是某些血液癌，后來拓展了一個自免適應癥。

抑制劑找上海偶聯(lián)醫(yī)藥科技有限公司（化合物ML-210 TRC 051384 HCl 瑞戈非尼 甲磺酸阿貝西利 阿米舒必利）

激酶結構特征

激酶是一個蛋白家族，包含500多個成員，它們各不相同，但共享一個折疊模式接近的激酶結構域。除個別例外，藥物設計一般只關注激酶結構域，我們有時說XX激酶的結構，通常只是說它的激酶結構域。圖2a示意一個激酶結構域，圖2bcdef等都是激酶結構域的局部放大。

圖2a紅圈是個人添加的，大致示意ATP口袋及周邊，這是絕大多數(shù)激酶抑制劑結合的主要位點，與其相關的激酶特征區(qū)域包括Hinge區(qū)、G-loop(或P-loop)、αC-helix、DFG motif、gatekeeper，以及其它區(qū)域。

圖2b示意激酶的C-spine & R-spine，大致是一些疏水殘基互相堆疊，在active構象中排布整齊，有些類似脊柱，可能是得名由來。做藥物設計一般不特別關注這些spine，不過這里面有些殘基位于結合口袋，也常與激酶抑制劑有作用。

激酶抑制劑分類

圖2cdef以3D實例示意激酶抑制劑的結合類型Type 1、2、1.5、3，這個可能要結合著圖4看比較好；其中圖2c、圖2d是ABL跟兩個抑制劑分子(非上市藥)，圖2e是Dabrafenib結合BRAF，圖2f是MEK結合ATP及變構分子。這里要捉個蟲，即圖2c紅圈(個人添加)部分，單雙鍵的賦予(或者說tautomer)有問題，個人找到了這個晶體結構(3KF4)，更正后如圖3紅圈所示，這種tautomer不僅低能，而且與周邊殘基形成良好HB。當然圖2c在文章中只是示意一下Type 1的結合模式，這個疏漏并不影響。

圖4a示意激酶抑制劑分類，即Type 1、2、3、4；圖4b示意Bivalent分子、共價分子、PROTAC及分子膠。激酶抑制劑分類，不同文章可能有不同分類標準，但得其神即可。Type 1、2這兩種，是公認的，都占據(jù)ATP口袋，但Type 2額外占據(jù)一塊口袋，而且從激酶構象來講，Type 2結合的是DFG-out的inactive構象，Type 1結合的一般是active構象。Type 3、4都是allosteric，不過Type 3特指結合在臨近ATP口袋的allosteric site，Type 4則指結合在遠離ATP口袋的allosteric site。此外還有Bivalent分子及Covalent分子，有文章把它們稱為Type 5 & Type 6。其中Bivalent分子是指分子一部分結合在ATP口袋、一部分結合在另一個結合位點，兩部分之間以一個較長的linker連接；不過這種分子平常很少見，獲批的是沒有，上臨床的不知道有沒有。Covalent分子則比較熟悉、也比較重要了，目前獲批的共價激酶抑制劑都結合在ATP口袋，且基本為Type 1類型(從占據(jù)口袋位置來講)；當然有合適共價位點的話，也可以有allosteric的共價分子(比如KRAS-G12Ci，當然KRAS不是激酶；順便說一句，看到有地方把KRAS稱為激酶，甚至把小分子靶向藥統(tǒng)稱為激酶抑制劑，這是不準確的)。

PROTAC近些年興起，激酶作為一類重要藥物靶點，自然也有不少研究，包括BTK、EGFR等靶點，少數(shù)進入或即將進入早期臨床。另一類degrader分子膠，雖然成藥性比PROTAC有優(yōu)勢，但發(fā)現(xiàn)很難，目前鮮有報道，一個例子是CDK12(分子膠為CR8)。

按靶點分類上市藥

首先要說明，部分激酶抑制劑是多靶點，對多個激酶都有抑制活性，這里按靶點分類也只是相對選主要的靶點歸類。

看圖5，藍底的都是酪氨酸激酶(TK group)，上市藥中占據(jù)了相當大的比例。具體到某個靶點，EGFR(包括Her2)是上市藥最多的靶點，其次是VEGFR，不過這里面有好幾個多靶點激酶抑制劑。

這些分子也按結合類型做了分類(圖5右下角注釋)。不過有幾個的分類有問題，這里要再次捉下蟲，即紅框(個人添加)分子。Cabozantinib & Ponatinib無疑是Type 2結合模式(見圖6)，這里標為Type 1有誤；mTOR幾個上市分子，確實是變構，不過變構位點應該比較遠離ATP口袋，應該算Type 4而非Type 3。此外還有幾個分子，可能也有待商榷，不過沒有公開的晶體結構，這里存而不論。