SCN1B是第一個(gè)與 GEFS+相關(guān)的基因，SCN1B 中的致病變異約占受 GEFS+ 影響的家族的 8%?；诖笮图彝パ芯縎CN1B 變異的外顯率估計(jì)為 62 %–76%。在不相關(guān)的個(gè)體或家庭中觀察到的復(fù)發(fā)性變異可能是由獨(dú)立產(chǎn)生的變異引起的，也可能是由于至少一個(gè)創(chuàng)始人事件，其中個(gè)體從共同祖先那里繼承了該變異。

從癲癇研究中心數(shù)據(jù)庫(kù)中鑒定出九個(gè)分離雜合 SCN1B c.363C>G 變體的澳大利亞家庭（表1）。這些家庭被招募到癲癇遺傳基礎(chǔ)的長(zhǎng)期研究中，最初是因?yàn)榘d癇家族史而被確定的。通過(guò) Epi25 Collaborative 確定了另外 5 個(gè)來(lái)自英國(guó)、美國(guó)和澳大利亞的攜帶相同變體的個(gè)體。

表1. 受癲癇影響家庭的臨床和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)細(xì)節(jié)

為了探索在缺乏證據(jù)支持家族間關(guān)系的情況下，該變異是否仍然可能源于一個(gè)共同的祖先(即創(chuàng)始人效應(yīng))，作者使用SCN1B c.363C> G 兩側(cè)的階段性 SNP 數(shù)據(jù)重建了 19 號(hào)染色體單倍型每個(gè)家庭的變體。

在 chr19q13.11（chr19：35,298,500–35,559,474 [hg19]，圖1A）的所有 14 個(gè)家族共享一個(gè)跨越約 260 千堿基對(duì) (kb) 或 0.5 厘摩根 (cM) 的核心祖先單倍型。在核心 0.5 cM 區(qū)域之外，任何兩個(gè)家族之間的共享單倍型范圍從大約 630 kb 到 6.9 兆堿基對(duì) (Mb)（圖1A）。

圖1. SCN1B位點(diǎn)周?chē)灿袉伪缎蛥^(qū)域的表現(xiàn)

作者確定了所有歐洲隊(duì)列樣本中的單倍型頻率為 0.7%，而英國(guó)和西歐來(lái)源的樣本中的單倍型頻率為 1.3%。同時(shí)，他們?cè)?UK Biobank 數(shù)據(jù)中觀察到的變異頻率 (0.039%) 遠(yuǎn)低于在 1000 Genomes Project 數(shù)據(jù)中觀察到的單倍型頻率 (1.3%)。這與在群體中已經(jīng)多次出現(xiàn)的單倍型上發(fā)生的突變事件是一致的。

66 個(gè) UK Biobank 變異攜帶者 (89%) 共享在 14 個(gè)癲癇家族中發(fā)現(xiàn)的完整的 0.5 cM 核心祖先單倍型（圖1B）。其余 8 個(gè) UK Biobank 變異攜帶者共享較小的核心單倍型區(qū)域，范圍從 0.19 cM 到 0.48 cM。所有的 74 個(gè)人還與核心單倍型區(qū)域外的原始 14 個(gè)家族共享擴(kuò)展單倍型的片段（圖1B）。

據(jù)估計(jì)，這 14 個(gè)癲癇家族的最新共同祖先生活在大約 31 代或 800 年前。這個(gè)共同創(chuàng)始人的年齡表明，這種變體出現(xiàn)在18世紀(jì)末白人在澳大利亞定居之前。另一個(gè)發(fā)現(xiàn)是，該變異在英國(guó)生物銀行的歐洲隊(duì)列中出現(xiàn)的頻率是gnomAD的14倍，加上癲癇家族的祖先起源，支持該變異的英國(guó)起源，隨后隨著英國(guó)個(gè)體的遷移通過(guò)澳大利亞和美國(guó)的定居點(diǎn)傳播。

盡管SCN1B c.363C>G 變體導(dǎo)致了常染色體顯性遺傳的兒童期發(fā)病疾病，它的特征和相關(guān)表型可以解釋為什么該變體在人群中持續(xù)存在許多代。盡管大多數(shù)新的、對(duì)人類(lèi)健康有害的非同義變異通過(guò)純化選擇迅速?gòu)娜巳褐邢c輕微表型相關(guān)的變異(如發(fā)熱性癲癇)，那些不完全外顯或引起晚發(fā)性疾病的變異可能受到較弱的選擇，因此達(dá)到相對(duì)較高的人群頻率。

SCN1B c.363CG可導(dǎo)致功能的增加，大多數(shù)攜帶者表現(xiàn)為發(fā)熱性癲癇的輕微表型，通常在6歲時(shí)消退，或不受影響。這些因素最有可能解釋了它在800年后仍然存在于人口中。

總 結(jié)

作者的研究結(jié)果為SCN1B c.363CG (p.Cys121Trp)變體的共同始祖提供了證據(jù)，并估計(jì)了從最近的共同始祖開(kāi)始的時(shí)間。這些發(fā)現(xiàn)表明，在人群中出現(xiàn)的低頻率的變異，可能代表著不完全外顯的輕度表型的潛在致病性，并且可能比以前認(rèn)為的更重要。這些變異因?yàn)樗鼈兊娜后w頻率，可能在隊(duì)列研究或臨床實(shí)驗(yàn)室中被錯(cuò)誤地排除。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2022.10.004

參考文獻(xiàn)

Grinton BE, Robertson E, Fearnley LG, Scheffer IE, Marson AG, O'Brien TJ, Pickrell WO, Rees MI, Sisodiya SM, Balding DJ, Bennett MF, Bahlo M, Berkovic SF, Oliver KL. A founder event causing a dominant childhood epilepsy survives 800 years through weak selective pressure. Am J Hum Genet. 2022 Oct 20:S0002-9297(22)00452-9. doi: 10.1016/j.ajhg.2022.10.004. Epub ahead of print. PMID: 36288729.

編譯作者：Ayden（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）