神經(jīng)系統(tǒng)和癌癥可互相影響，存在局部和全身性的交互。神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞能直接與惡性細(xì)胞通信，還能遠(yuǎn)距離影響免疫細(xì)胞。神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)與癌癥的交互調(diào)節(jié)腫瘤炎癥和抗癌免疫。明晰這些交互需要跨學(xué)科合作，有助于開(kāi)發(fā)有效治療方法

近日， Rebecca Mancusi & Michelle Monje在最新一期的Nature雜志上，發(fā)表了一篇名為 “The neuroscience of cancer”的綜述。

此前，我們分享了發(fā)表在Cell上相關(guān)主題的一篇綜述：

Cell重要綜述：從神經(jīng)科學(xué)的角度研究癌癥——系統(tǒng)歸納研究現(xiàn)狀和未來(lái)發(fā)展方向

中樞神經(jīng)系統(tǒng)：活動(dòng)調(diào)節(jié)發(fā)育和細(xì)胞可塑性

神經(jīng)活動(dòng)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育與可塑性的影響至關(guān)重要。神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育涉及神經(jīng)干細(xì)胞和祖細(xì)胞生成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，神經(jīng)細(xì)胞的分化與成熟，以及在神經(jīng)元之間建立功能性回路。電活動(dòng)影響所有階段，最初在神經(jīng)組織中引發(fā)鈣瞬變，對(duì)細(xì)胞和突觸模式至關(guān)重要。

神經(jīng)元遷移受電壓依賴機(jī)制影響。后期發(fā)育中，同步的鈣瞬變傳播通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)，促進(jìn)神經(jīng)回路組裝。產(chǎn)后，神經(jīng)元活動(dòng)和神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的機(jī)制繼續(xù)調(diào)控新生細(xì)胞生成和髓鞘化。神經(jīng)元活動(dòng)引導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞增殖和髓鞘化，對(duì)神經(jīng)回路功能的調(diào)控至關(guān)重要。

神經(jīng)元活動(dòng)推動(dòng)膠質(zhì)瘤的萌生和進(jìn)展

在理解神經(jīng)元活動(dòng)調(diào)控大腦發(fā)育與可塑性的過(guò)程中，我們需探究神經(jīng)元與腦癌的交互關(guān)系。兒童和成人最常見(jiàn)的原發(fā)性腦癌是膠質(zhì)瘤，它由異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞構(gòu)成。神經(jīng)元活動(dòng)對(duì)OPC（oligodendrocyte precursor cells）影響深遠(yuǎn)，暗示myelin plasticity的失衡或被“劫持”或許能促進(jìn)惡性細(xì)胞增殖。

研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元活動(dòng)可推動(dòng)高、低級(jí)別膠質(zhì)瘤的增長(zhǎng)（圖1）。皮質(zhì)投射神經(jīng)元的光遺傳學(xué)刺激可驅(qū)動(dòng)高級(jí)膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)。而抑制嗅覺(jué)神經(jīng)元活動(dòng)或減少嗅覺(jué)體驗(yàn)可減緩嗅球高級(jí)膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)。神經(jīng)元活動(dòng)不僅推動(dòng)已形成的膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)，還調(diào)控膠質(zhì)瘤的啟動(dòng)和維持，暗示感官體驗(yàn)?zāi)苡绊懓┌Y進(jìn)展（圖2）。

圖1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)瘤相互作用

圖2. 感官體驗(yàn)和癌癥

神經(jīng)元活動(dòng)調(diào)節(jié)的膠質(zhì)瘤進(jìn)展的旁分泌機(jī)制

神經(jīng)元旁分泌機(jī)制是影響膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵方式。BDNF和NLGN3參與旁分泌，影響高、低品位膠質(zhì)瘤的增殖。例如，IGF-1在小鼠嗅球膠質(zhì)瘤模型中被確認(rèn)為關(guān)鍵神經(jīng)元活動(dòng)調(diào)節(jié)的旁分泌因子。并非所有旁分泌信號(hào)機(jī)制都涉及神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)瘤直接交互，如視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞神經(jīng)元分泌中位肌，間接通過(guò)CD8+淋巴細(xì)胞刺激與膠質(zhì)瘤相關(guān)的小膠質(zhì)/巨噬細(xì)胞，引發(fā)腫瘤維持和進(jìn)展（圖3）。

此外，突觸粘附分子NLGN3對(duì)神經(jīng)元-膠質(zhì)瘤相互作用至關(guān)重要，高低等膠質(zhì)瘤的進(jìn)展在沒(méi)有NLGN3的情況下停滯。NLGN3的表達(dá)水平與成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存率呈反比，表明NLGN3是神經(jīng)膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)所必需的，其靶向治療正在早期臨床試驗(yàn)中。

圖3. 調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境的神經(jīng)元機(jī)制

膠質(zhì)瘤網(wǎng)絡(luò)的突觸集成到神經(jīng)回路中

兒童和成人高級(jí)膠質(zhì)瘤中，神經(jīng)元與膠質(zhì)瘤細(xì)胞間可形成谷氨酸能突觸。腫瘤微環(huán)境中的NLGN3促進(jìn)這些突觸，調(diào)節(jié)突觸整合是NLGN3信號(hào)活動(dòng)調(diào)控的關(guān)鍵。神經(jīng)元活動(dòng)調(diào)控的BDNF分泌增強(qiáng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中這些谷氨酸能電流的強(qiáng)度，這一發(fā)現(xiàn)揭示了健康突觸中的適應(yīng)性可塑性操作，強(qiáng)調(diào)了神經(jīng)元-膠質(zhì)瘤相互作用可以通過(guò)活動(dòng)調(diào)控機(jī)制得到加強(qiáng)。

此外，腫瘤細(xì)胞的一部分在神經(jīng)元活動(dòng)響應(yīng)時(shí)，表現(xiàn)出鉀喚起的去極化電流。這種惡性回路在疾病過(guò)程中的發(fā)展和進(jìn)化仍待闡明。而在臨床前模型中，膠質(zhì)瘤與神經(jīng)回路的突觸和電整合是腫瘤進(jìn)展的核心，阻斷膠質(zhì)瘤的AMPA受體或間隙連接可以阻礙其生長(zhǎng)。

膠質(zhì)瘤對(duì)神經(jīng)元的影響

神經(jīng)元活動(dòng)推動(dòng)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的形成、生長(zhǎng)和發(fā)展，膠質(zhì)瘤細(xì)胞則加強(qiáng)神經(jīng)元興奮性，進(jìn)一步促進(jìn)神經(jīng)元活動(dòng)。膠質(zhì)瘤與癲癇關(guān)系密切，其能直接增強(qiáng)神經(jīng)元興奮性。此現(xiàn)象涉及多種機(jī)制，包括成年膠母細(xì)胞非突觸性分泌谷氨酸，腫瘤微環(huán)境中抑制性神經(jīng)元損失，以及對(duì)GABA反應(yīng)變化等。星形膠質(zhì)瘤細(xì)胞亞型可能負(fù)責(zé)突觸因子分泌，引發(fā)相關(guān)癲癇。

同一致癌基因PIK3CA中不同點(diǎn)突變會(huì)影響膠質(zhì)瘤細(xì)胞通過(guò)glypican-3 secretion分泌誘導(dǎo)的過(guò)度興奮程度，這可能揭示了神經(jīng)元與膠質(zhì)瘤的互動(dòng)機(jī)制和影響程度。在小鼠膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型中，腫瘤相關(guān)癲癇發(fā)作前已觀察到早期小膠質(zhì)浸潤(rùn)，提示腫瘤相關(guān)小膠質(zhì)可能在調(diào)整皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)興奮性中發(fā)揮作用。這些前饋、雙向神經(jīng)元-癌癥相互作用代表了在多種癌癥中發(fā)現(xiàn)的原則，如下所述（圖1和圖4）。

膠質(zhì)瘤衍生的突觸因子TSP-1，被確定為促進(jìn)功能重塑并增強(qiáng)膠質(zhì)瘤對(duì)神經(jīng)元反應(yīng)的關(guān)鍵機(jī)制。此外，神經(jīng)元-膠質(zhì)瘤相互作用程度會(huì)影響患者的生存預(yù)測(cè)，膠質(zhì)瘤可重塑并劫持語(yǔ)言等認(rèn)知功能的神經(jīng)回路。

圖4.PNS與癌癥的相互作用

外周神經(jīng)系統(tǒng)

PNS負(fù)責(zé)器官和組織的神經(jīng)支配，同時(shí)調(diào)節(jié)細(xì)胞收縮和分泌，維持身體穩(wěn)態(tài)。其在癌癥發(fā)展中起關(guān)鍵作用，如前列腺癌、胃癌等。研究揭示了PNS與前列腺癌的復(fù)雜聯(lián)系。在胃腸道癌癥中，神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)疾病的影響尤為明顯。神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）與胰腺癌進(jìn)展關(guān)聯(lián)顯著。炎癥性腫瘤疾病可引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)胰腺癌有重要影響。神經(jīng)系統(tǒng)在乳腺發(fā)育和癌癥中具關(guān)鍵作用。腎上腺能神經(jīng)在乳腺癌中發(fā)揮重要功能。

這些研究闡明了PNS在塑造癌癥干細(xì)胞生態(tài)位，以及在神經(jīng)-癌癥相互作用中的作用。

免疫系統(tǒng)和腫瘤免疫微環(huán)境的神經(jīng)調(diào)節(jié)

神經(jīng)-免疫相互作用影響兩系統(tǒng)功能，并深度影響癌癥進(jìn)展（圖3）。例如，腎上腺素會(huì)廣泛影響腫瘤免疫微環(huán)境。神經(jīng)肽CGRP也參與調(diào)控，通過(guò)促進(jìn)黑色素瘤微環(huán)境中的CD8+ T細(xì)胞衰竭，影響黑色素瘤進(jìn)展（圖2）。神經(jīng)遞質(zhì)GABA在多種癌癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。非小細(xì)胞肺腺癌或結(jié)腸癌中，GABA水平隨腫瘤分期增加，并與患者存活率負(fù)相關(guān)。血清素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，對(duì)免疫有重要調(diào)節(jié)作用。如胃癌和胰腺癌模型，血小板源性血清素能調(diào)控PD-L1，影響腫瘤生長(zhǎng)和免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)。神經(jīng)系統(tǒng)能對(duì)腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞產(chǎn)生影響，全身層面對(duì)癌癥進(jìn)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響（圖4）。

結(jié) 論

癌癥神經(jīng)科學(xué)盡管尚處初期，但其對(duì)神經(jīng)與癌癥相互作用的研究極其重要?？鐚W(xué)科協(xié)作推動(dòng)此領(lǐng)域發(fā)展，對(duì)發(fā)育及再生機(jī)制有所裨益。神經(jīng)-癌癥互動(dòng)可能輔助傳統(tǒng)及免疫療法治療頑固癌癥。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05968-y

參考文獻(xiàn)

Mancusi R, Monje M. The neuroscience of cancer. Nature. 2023;618(7965):467-479. doi:10.1038/s41586-023-05968-y

編譯作者：Ayden（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）









標(biāo)簽：腦科學(xué)