Molecular Psychiatry系統(tǒng)綜述：抑郁癥的血清素理論
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抑郁癥可能是大腦化學物質(zhì)異常的結(jié)果，尤其受血清素（5-羥色胺或5-HT）的影響，這種觀點幾十年來一直很有影響力，并為使用抗抑郁藥提供了重要的理由。
在系統(tǒng)回顧主要研究領(lǐng)域的基礎(chǔ)上，Joanna Moncrieff與其合作者整合和評估抑郁癥是否與血清素濃度降低或活動有關(guān)的證據(jù)，并于近日在Molecular Psychiatry 雜志上，發(fā)表了他們最新的研究成果“The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence”。
綜述發(fā)現(xiàn)，主要研究并沒有為血清素和抑郁癥相關(guān)提供一致證據(jù)，也沒有支持抑郁癥是由血清素活性或濃度降低引起的假設(shè)。一些證據(jù)與長期服用抗抑郁藥降低血清素濃度的可能性是一致的。
20世紀60年代，學者首次提出降低的血清素和抑郁癥之間的存在聯(lián)系，并從20世紀90年代隨著SSRI抗抑郁藥的出現(xiàn)而廣泛宣傳。盡管最近有學者開始質(zhì)疑這一聯(lián)系，抑郁癥的血清素理論仍然具有影響力。調(diào)查顯示，80%或更多的公眾現(xiàn)在相信，抑郁癥是由化學失衡引起的，并已經(jīng)得到證實。許多醫(yī)生也認同這一觀點，一些流行網(wǎng)站也經(jīng)常引用這一理論。
盡管血清素理論對抑郁癥的影響如此之大，但還沒有一篇全面的綜述綜合其相關(guān)證據(jù)。因此本文對其主要領(lǐng)域進行了總括性綜述，試圖確定目前的證據(jù)是否支持血清素在抑郁癥病因中的作用，特別是抑郁是否與血清素濃度或活動降低的跡象有關(guān)。圖1展示了系統(tǒng)評審和薈萃分析(PRISMA)流程圖。
圖1.系統(tǒng)評審和薈萃分析(PRISMA)流程圖
血清素和5-HIAA
一項針對絕經(jīng)后婦女的三項大型觀察隊列研究的薈萃分析顯示，抑郁癥婦女的血漿5-HT水平較低，然而，經(jīng)過多重比較調(diào)整后，這一結(jié)果沒有達到p 0.05的統(tǒng)計學意義。敏感性分析顯示抗抑郁藥與較低的血清素水平密切相關(guān)，而與抑郁癥無關(guān)。對腦脊液中總共19項5-HIAA研究的兩項薈萃分析發(fā)現(xiàn)5-HIAA濃度與抑郁癥之間沒有關(guān)聯(lián)的證據(jù)。
受體
兩項分析的結(jié)果表明，抑郁癥患者和對照組之間的5-HT1A受體沒有差異，或者這些抑制受體水平較低，這意味著抑郁癥患者血清素濃度較高或活性較高。兩項薈萃分析的研究主要涉及正在服用或最近服用抗抑郁藥或其他類型的精神藥物的患者，兩組作者都評論了之前或當前的藥物對研究結(jié)果的可能影響。
血清素轉(zhuǎn)運體(SERT)
總的來說，數(shù)據(jù)表明在一些大腦區(qū)域SERT結(jié)合可能減少，盡管在這些綜述中檢測到影響的區(qū)域并不一致。此外，不能排除抗抑郁藥和其他藥物的影響，因為大多數(shù)包括的研究主要或只涉及有服用抗抑郁藥或其他精神藥物歷史的人。其中三篇綜述都引用了來自動物研究的證據(jù)，證明抗抑郁藥物治療可以減少SERT。然而，他們并沒有進行多重矯正。如果結(jié)果確實代表了一個獨立于藥物治療的積極發(fā)現(xiàn)，那么他們將表明抑郁癥與較高的血清素濃度或活性有關(guān)。
耗竭研究（Depletion studies）
在一項涉及75名有陽性家族史的受試者的小型薈萃分析中，研究者發(fā)現(xiàn)了一種輕微的影響，接受主動減量療法的人比接受假減量療法的人情緒下降更大。在兩項綜述中，對被診斷為抑郁癥的人的研究顯示，色氨酸缺失后的情緒下降幅度比假性治療總體上略大，但大多數(shù)參與者已經(jīng)服用或正在服用抗抑郁藥物。
在健康志愿者中進行的八項研究表明色氨酸缺乏對情緒沒有影響。一項研究對有和沒有抑郁癥家族史的人進行了研究，兩組之間沒有明顯的差異。兩項涉及抑郁癥患者和目前或近期服用抗抑郁藥的人的交叉研究顯示，耗竭型飲料（depletion drink）沒有令人信服的效果，盡管一項研究報告結(jié)果是積極的，但這主要是因為發(fā)現(xiàn)服用假飲料的那組人的情緒有所改善。
SERT基因和基因-壓力相互作用
盡管一些早期的病例對照研究的薈萃分析顯示，在某些種族群體中，5-HTTLPR與抑郁癥之間存在統(tǒng)計學上的顯著關(guān)聯(lián)，但最近的兩項大型高質(zhì)量研究并未發(fā)現(xiàn)SERT基因多態(tài)性與抑郁癥之間的關(guān)聯(lián)。這兩項研究包括迄今為止規(guī)模最大、最全面的研究和高質(zhì)量的meta分析，包括對所有已開展研究的原始數(shù)據(jù)(包括以前未發(fā)表的數(shù)據(jù))進行一致的重新分析，以及其他全面的質(zhì)量檢查。
類似地，基于數(shù)萬名參與者的早期研究表明，SERT基因、各種形式的壓力或虐待和抑郁癥之間存在統(tǒng)計學上顯著的相互作用，而唯一報道這一點的研究的優(yōu)勢比很小(1.18,95% CI 1.09-1.28)。最后，最近的兩項大型高質(zhì)量研究并沒有發(fā)現(xiàn)SERT基因和抑郁癥壓力之間的相互作用。
結(jié) 論
本文對血清素主要研究方向的全面綜述表明，沒有令人信服的證據(jù)表明抑郁癥與血清素濃度或活性降低有關(guān)，或由其引起。大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，與沒有抑郁癥的人相比，沒有證據(jù)表明抑郁癥患者的血清素活性會降低，而且通過減少色氨酸來降低血清素可用性的方法并沒有持續(xù)降低志愿者的情緒。高質(zhì)量、有力的基因研究有效地排除了與血清素系統(tǒng)相關(guān)的基因型和抑郁癥之間的聯(lián)系。
一些關(guān)于血清素5-HT1A受體和SERT水平的研究表明，羥色胺活性增加和抑郁癥之間可能存在關(guān)聯(lián)。然而，這些結(jié)果可能會受到之前使用抗抑郁藥物及其對血清素系統(tǒng)的影響。在一些涉及抑郁癥患者的交叉研究中，色氨酸缺失的影響也可能是由抗抑郁藥介導的。
這篇綜述表明，基于血清素假說的大量研究工作并沒有產(chǎn)生令人信服的證據(jù)來證明抑郁癥的生化基礎(chǔ)。這與許多其他生物標志物的研究是一致的。因此本文作者們建議，現(xiàn)在是時候承認血清素的抑郁癥理論沒有經(jīng)驗證實。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41380-022-01661-0
參考文獻
Moncrieff J, Cooper RE, Stockmann T, Amendola S, Hengartner MP, Horowitz MA. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Mol Psychiatry. 2022 Jul 20. doi: 10.1038/s41380-022-01661-0. Epub ahead of print. PMID: 35854107.
編譯作者：KK（brainnews創(chuàng)作團隊）
校審：Simon（brainnews編輯部）
