? ? 神經(jīng)病理性疼痛鎮(zhèn)痛藥療效有限，需要尋找新治療靶點。脊髓小膠質(zhì)細胞激活與增生參與中樞敏化和慢性疼痛，而脊髓小膠質(zhì)細胞激活和增生機制尚不明確。我們發(fā)現(xiàn)外周神經(jīng)損傷后轉(zhuǎn)錄因子NFAT1在脊髓背角小膠質(zhì)細胞中表達顯著增加,其啟動子區(qū)CpG島發(fā)生了去甲基化修飾。本項目擬采用脊神經(jīng)結(jié)扎(Spinal nerve ligation，SNL）誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛模型，采用行為學(xué)、分子遺傳學(xué)、形態(tài)學(xué)和藥理學(xué)等方法，研究（1）SNL后NFAT1在脊髓背角的表達時程和細胞定位；（2）脊髓背角小膠質(zhì)細胞NFAT1在神經(jīng)病理性疼痛中的作用；（3）脊髓背角NFAT1表達增加的去甲基化機制；（4）脊髓背角小膠質(zhì)細胞中NFAT1上游信號激活途徑和下游靶基因。本研究將闡明背角小膠質(zhì)細胞中NFAT1對疼痛行為的作用和細胞分子機制，從表達調(diào)控和信號傳導(dǎo)角度為以NFAT1為靶點研發(fā)鎮(zhèn)痛藥物提供依據(jù)和思路。

? ? ?神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)病理性疼痛與脊髓小膠質(zhì)細胞的增殖密切相關(guān)，但關(guān)于脊髓小膠質(zhì)細胞增殖的分子機制目前還不清楚。我們的研究發(fā)現(xiàn)活化T細胞核因子1（NFAT1）在神經(jīng)損傷引起的脊髓小膠質(zhì)細胞增殖和神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生和維持過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。NFAT1在脊髓中主要定位于小膠質(zhì)細胞，NFAT1的表達在脊神經(jīng)結(jié)扎誘導(dǎo)（SNL）的神經(jīng)病理性疼痛模型小鼠中持續(xù)表達上調(diào)。小膠質(zhì)細胞特異敲除NFAT1減輕SNL誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛。我們的進一步研究表明，NFAT1能夠通過其調(diào)控的下游基因c-Myc參與小膠質(zhì)細胞增殖的調(diào)控。小膠質(zhì)細胞特異性表達c-Myc能夠誘導(dǎo)疼痛行為和小膠質(zhì)細胞的激活。通過抑制劑或siRNA抑制NFAT1和cMyc能夠減輕SNL誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛行為。因此本研究證實NFAT1/cMYC軸是神經(jīng)病理性疼痛條件下促進小膠質(zhì)細胞的增殖的關(guān)鍵機制，很有可能發(fā)展成新的有效鎮(zhèn)痛靶點。