雙抗的研發(fā)歷程

雙特異性抗體（Bispecific antibodies, BsAbs）是一種可以與相同或不同抗原上的不同表位結合的抗體結構。在過去的十年中，關于雙特異性抗體的文獻及臨床試驗呈穩(wěn)步增長的趨勢。???????????????????????

雙抗觀念的提出，最早可以追溯到1960年代。也是整個免疫治療最早可追溯的年代。

腫瘤免疫治療發(fā)展史

隨著抗體工程技術的優(yōu)化，鼠源-嵌合-人源化-全人源抗體的技術迭代，加速了包括各類型疾病治療藥物中抗體類藥物的占比。截止到2021年5月5日，F(xiàn)DA已經批準了100種單抗類產品。

FDA批準的單抗

包括：標準的單克隆抗體、ADC、雙特異性單克隆抗體、抗體片段（Fab、scFv、納米抗體）。

鑒于腫瘤逃逸的機制是復雜且多變的，單一靶點的單抗藥物，存在著患者響應人群數(shù)量較低、耐藥現(xiàn)象同樣較高等弊端，限制了其在臨床治療中的應用。如何有效突破免疫單藥的困局，當前也有幾條可行的途徑：

采取抗PD-(L1)單抗與放療、化療、靶向等聯(lián)合治療的方式進行適應癥探索。目前，免疫聯(lián)合方案，已經改寫了很多腫瘤的標準治療方案。

而雙抗無疑是其中極具潛力的一條賽道。雖然理想很豐滿，但現(xiàn)實要解決的困境有很多。截止到現(xiàn)在，從雙抗概念提出的1960年，也只批準了6款雙抗上市，是明顯落后單抗藥物在臨床上的應用的，具體整理如下：

全球上市雙特異性抗體

雙抗靶點的考量因素

從獲批的適應癥來看，雙抗藥物并不只局限于腫瘤領域，這也與其雙靶點在體內的分布密切相關，為防止過多觸碰靶點而引起的不良反應，基本上采用更具有靶向富集作用的靶點。例如：

CD3/EpCAM雙抗

CD3一般高度表達于T細胞上，另一個靶點最好設計成在腫瘤細胞上高度表達的靶點，使得雙抗在體內的分布，盡可能富集在腫瘤微環(huán)境中。防止CD3的廣泛觸及，而引起全身多處T細胞的激活。我們看到，以CD3為靶點的雙抗，主要選擇的搭檔靶點是在血液腫瘤上的CD19、CD20等，相對聚焦于血管中，不會涉及其他組織和器官。也有例外，由于EpCAM靶點主要在胃腸道系統(tǒng)的上皮組織高表達。研究表明，EpCAM在胃腸道腫瘤中高表達的頻率＞80%。所以，CD3/EpCAM的卡妥索單抗在前期因為商業(yè)化原因退市以后，又試圖通過腹腔灌注化療的方式在伴有腹膜轉移的晚期胃癌進行試驗研究。

EGFR/c-Met雙抗

為解決耐藥問題或提高患者響應人群數(shù)量，也會采用一些具有協(xié)同效應的靶點或者是同類型的靶點。最具代表性的例子就是強生的Amivantamab，靶向EGFR/c-Met的人源化雙特異性抗體，能同時抑制EGFR及c-Met的磷酸化，以及下游信號的激活，并有較強的ADCC。依靠I期數(shù)據(jù)獲得批準上市，用于治療在接受含鉑化療期間或之后病情進展、表皮生長因子受體（EGFR）基因第20號外顯子有插入突變的轉移性非小細胞肺癌患者。

基于以上靶點的選擇考量，我們思索在肝癌領域潛在的獲益靶點有哪些？

單靶點單克隆抗體在肝癌領域的進展

在異質性非常強的肝癌，在過往的化療和靶向藥物時代，藥物進展是非常緩慢的，在免疫治療時代，肝癌領域實現(xiàn)了跨越式的發(fā)展。

肝癌藥物發(fā)展史

但單靶點單抗藥物，由于療效問題，一直沒有單藥突破到晚期HCC一線，止步于晚期HCC二線。納武利尤單抗的晚期HCC二線適應癥也因為后期療效問題而被撤回。

2021年FDA撤回的ICIs加速批準適應癥

那免疫單藥自然開始聯(lián)合方案進行探索，“O+Y”的雙免疫組合療法，也獲得了晚期HCC 2L適應癥的批準，并在晚期HCC 1L適應癥的試驗正在入組中。

2022年 ASCO GI大會上，“D+T”的組合方案，HIMALAYA研究的結果也進行了公布，是首個實現(xiàn)晚期HCC 1L III期陽性結果的雙免疫方案。

綜上可知，無論是晚期HCC 2L還是1L，肝癌領域獲益的靶點，主要是PD-1、PD-L1、CTLA-4，而從機制上似乎也支持這些靶點的聯(lián)合阻斷，能夠帶來明顯的獲益。那就是HBV感染導致的HCC，往往是更容易免疫獲益的。從機制上看，HBV的長期感染，會導致抑制性受體，PD-1、CTLA-4的過度表達。那如果設計成PD-1/CTLA-4雙抗，會否能夠帶來更好的活性和更高的安全性呢？

PD-1/CTLA-4雙抗

進展最快的就是康方生物自主研發(fā)的AK104，靶向PD-1和CTLA-4的雙特異性抗體。AK104 具有新型四聚體形式，可以與共表達有PD-1和CTLA-4的腫瘤浸潤淋巴細胞間多價結合，產生較強的親和力。

在2021年的ASCO會議上也公布了初步的數(shù)據(jù)結果。

這是一項單臂多中心II期臨床研究，入組患者均為BCLC B級或C級，Child-Pugh A級未經治療的不可切除晚期肝癌患者。所有患者接受AK104(6 mg/kg，q2w或15mg/kg，q3w)和侖伐替尼【8mg（體重<60kg）或12mg（體重≥60kg）】聯(lián)合治療。研究的主要終點為根據(jù)RECIST v1.1標準評估的的客觀緩解率(ORR)。次要終點包括疾病控制率(DCR)、緩解時間(DOR)、無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。

研究共納入30例患者，在18例可評估抗腫瘤活性的患者中，ORR為44.4%，DCR為77.8%，8例PR，6例SD，其中2例患者腫瘤大小較基線分別減少28.4%和29.2%。中位PFS暫未達到。83.3%的患者發(fā)生了治療相關不良事件(3級AE發(fā)生率為26.7%），未發(fā)生4級治療相關不良事件。最常見的治療相關不良反應(≥15%)為AST升高(36.7%)、ALT升高(36.7%)、血小板計數(shù)下降(33.3%)、中性粒細胞計數(shù)下降(30.0%)、血膽紅素升高(26.7%)，絕大多數(shù)為1級或2級。

可以看出，AK104聯(lián)合侖伐替尼作為uHCC的一線治療已顯示出良好的抗腫瘤活性和可接受的安全性。AK104 15 mg/kg q3w +侖伐替尼聯(lián)合治療目前正在進行中，需要更長時間的隨訪以進一步評估反應的持久性。

期待未來更大樣本量的數(shù)據(jù)披露。但無疑，異質性強的肝癌，必然處于多靶點聯(lián)用的治療方案逐步刷新數(shù)據(jù)的時代。

例如：4月20日，復宏漢霖公布，公司自主研發(fā)的PD-1抑制劑H藥漢斯狀? (斯魯利單抗)聯(lián)合漢貝泰?（貝伐珠單抗）以及聯(lián)合HLX07（創(chuàng)新型抗EGFR單抗）一線治療不可切除或轉移性肝細胞癌(HCC)的2期臨床試驗申請獲NMPA批準。這是PD-1、VEGF、EGFR多個靶點的組合方案。此時，如果設計成雙抗或三抗，是否是更好的考量，也有待更多雙抗及多抗技術的不斷升級和數(shù)據(jù)的不斷披露。