課程導(dǎo)入：

毒理學(xué)是公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)中的一門重要的基礎(chǔ)課程。

毒理學(xué)應(yīng)用廣泛，越來越受到重視。

【學(xué)習(xí)目的】

掌握毒理學(xué)的基本概念、原理和方法；

熟悉毒理學(xué)的研究領(lǐng)域、主要內(nèi)容和任務(wù)；

了解毒理學(xué)的過去、現(xiàn)在和未來。

【緒論內(nèi)容】

§第一節(jié) 毒理學(xué)概述

毒物，毒性，毒作用，毒理學(xué)，現(xiàn)代毒理學(xué)；

描述毒理學(xué)，機(jī)制毒理學(xué)，管理毒理學(xué)；

毒理學(xué)科學(xué)與藝術(shù)。

§第二節(jié) 毒理學(xué)簡史

古代與中世紀(jì)毒理學(xué)；

啟蒙時(shí)代毒理學(xué)；

現(xiàn)代毒理學(xué)。

§第三節(jié) 毒理學(xué)展望

高度綜合與高度分化；

動(dòng)物試驗(yàn)與替代試驗(yàn)；

閾劑量與基準(zhǔn)劑量；

結(jié)構(gòu)－活性關(guān)系與定量結(jié)構(gòu)－活性關(guān)系；

危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)與危險(xiǎn)度管理；

傳統(tǒng)毒理學(xué)與系統(tǒng)毒理學(xué)。

§英文小結(jié)

【具體內(nèi)容】

第一節(jié) 毒理學(xué)概述

1、毒物、毒性與毒作用

（1）毒物（ poison,toxic substance,toxicant ） 是指較低的劑量進(jìn)入機(jī)體能引起的疾病或危及生命的物質(zhì)。

（2）毒性（ toxicity) 是指化學(xué)物致機(jī)體損害的能力。同等劑量下，對(duì)機(jī)體損害能力越強(qiáng)的化學(xué)物，其毒性越高 ; 相對(duì)于同一損害參數(shù)，劑量越小的化學(xué)物，其毒性越大；劑量是化學(xué)物毒性的決定因素。

（3）毒作用（ Toxic Effect) 是化學(xué)物本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定量并停留一定時(shí)間，與組織大分子相互作用的結(jié)果。毒作用又稱毒效應(yīng)，是化學(xué)物對(duì)生物體所致的不良或有害的生物學(xué)改變，故又稱不良效應(yīng)或損傷（害）效應(yīng)（ Adverse Effect or Adverse Response ）。

2、毒理學(xué)與現(xiàn)代毒理學(xué)

（1）毒理學(xué)（ Toxicology) 是研究外源化學(xué)物(Xenobiotics) 對(duì)生物體損害作用及其機(jī)制的科學(xué)，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一門基礎(chǔ)學(xué)科，其發(fā)展與生命科學(xué)同步。

（2）現(xiàn)代毒理學(xué)（ Modern Toxicology ） 是以毒物為工具，在實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)和治療學(xué)的基礎(chǔ)上，發(fā)展為研究化學(xué)、物理和生物因素對(duì)機(jī)體的損害作用、生物學(xué)機(jī)制、危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度管理的科學(xué)，主要包括描述毒理學(xué)、機(jī)制毒理學(xué)和管理毒理學(xué)三個(gè)研究領(lǐng)域。

3、現(xiàn)代毒理學(xué)的兩個(gè)鮮明特征和兩個(gè)基本功能

現(xiàn)代毒理學(xué)不僅是一門基礎(chǔ)學(xué)科，也是一門應(yīng)用學(xué)科，

其與醫(yī)學(xué)科學(xué)和生命科學(xué)廣泛聯(lián)系并交叉滲透，與經(jīng)濟(jì)

建設(shè)，人民生活和生態(tài)環(huán)境保護(hù)密切相關(guān)。

檢測(cè)化學(xué)、物理和生物因素產(chǎn)生損害作用的性質(zhì)并評(píng)價(jià)

在特殊暴露條件下發(fā)生損害作用的可能性，是現(xiàn)代毒理

學(xué)研究的主要內(nèi)容，故其具有危害性鑒定功能和危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)功能。

4、毒理學(xué)主要三大研究領(lǐng)域

? 描述毒理學(xué)（ Descriptive toxicology ）

? 機(jī)制毒理學(xué)（ Mechanistic toxicology ）

? 管理毒理學(xué)（ Regulatory toxicology ）

5、描述毒理學(xué)（Descriptive toxicology）

通過毒性鑒定（ Toxicity Testing ），為安全性

評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度管理提供信息 , 為化學(xué)物的毒作用機(jī)

制研究提供線索。

6、舉例：某些化學(xué)物的半數(shù)致死劑量（ LD?? ）

思考：LD??越大，毒性越大還是越小？

LD??的研究提供了重要信息。

講到描述毒理學(xué)時(shí)，進(jìn)行科學(xué)研究時(shí)，第一部的工作就是要掌握毒性大小?？梢杂肔D??來進(jìn)行毒性分界，然后選擇一定的劑量去進(jìn)行科學(xué)研究，比如體內(nèi)實(shí)驗(yàn)、體外實(shí)驗(yàn)。

7、機(jī)制毒理學(xué)（ Mechanistic toxicology ）

主要研究化學(xué)物對(duì)生物體產(chǎn)生毒性作用的細(xì)胞、生化和分子機(jī)制，為建立敏感、特異的預(yù)測(cè)試驗(yàn)，安全性評(píng)價(jià)與管理、安全性化學(xué)物（或藥物）的設(shè)計(jì)與生產(chǎn)以及疾病的診斷和治療提供科學(xué)依據(jù)。

8、機(jī)制毒理學(xué)研究成果在應(yīng)用毒理學(xué)（ Applied Toxicology ）

領(lǐng)域的主要用途：

①證實(shí)與人類直接相關(guān)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中所觀察到的損害作

用；如有機(jī)磷農(nóng)藥可抑制乙酰膽堿酯酶活性，根據(jù)此特點(diǎn)，我們可以了解并預(yù)測(cè)有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)嚙齒類動(dòng)物、對(duì)昆蟲是怎樣的作用。

②驗(yàn)證可能與人類無關(guān)的發(fā)生于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中的有害效應(yīng)；如人工甜味劑糖精引起動(dòng)物致癌是有先決條件的：高濃度+在生物體內(nèi)形成結(jié)晶狀的沉淀。而人類每日攝入量不可能達(dá)到那么高的含量，也不可能形成結(jié)晶狀的沉淀物，故不可能致癌。

③設(shè)計(jì)和生產(chǎn)較為安全的化學(xué)物以及合理治療化學(xué)中毒

和臨床疾病 ；如通過機(jī)制毒理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)“反應(yīng)?！笨芍委煻喾N炎癥性疾病、艾滋病等。

④進(jìn)一步加深對(duì)生理學(xué)、藥理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物化

學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科的了解。如河豚毒素。

9、管理毒理學(xué)（ Regulatory toxicology）——最根本的目的

根據(jù)描述和機(jī)制毒理學(xué)研究資料進(jìn)行科學(xué)決策，協(xié)助政府部門制訂相關(guān)法規(guī)條例和管理措施并付諸實(shí)施，以確保化學(xué)物、藥品、食品、化妝品、健康相關(guān)產(chǎn)品等進(jìn)入市場(chǎng)后足夠安全，達(dá)到保護(hù)人民群眾身心健康的目的。

10、舉例：歷史上特別重大的中毒事件

沉重的教訓(xùn)，需引起重視。

11、全球的環(huán)境狀況與我國正面臨的環(huán)境污染問題

大氣污染嚴(yán)重

職業(yè)危害嚴(yán)重

水和土壤污染嚴(yán)重

12、環(huán)境化學(xué)物

在化學(xué)、物理和生物性有害環(huán)境因素中，環(huán)境化學(xué)物

污染面最廣(約占70%)；具有明顯生殖危害的化學(xué)物超過100種。

13、EEDs 對(duì)水生生物、野生 ( 哺乳 ) 動(dòng)物和人類的生殖危害（及圖片舉例）

（1）環(huán)境內(nèi)分泌干擾物（ EEDs ）不僅影響水生生物和野生 ( 哺乳 ) 動(dòng)物的生殖內(nèi)分泌功能（魚類、鳥類和爬行類動(dòng)物生育力下降、胚胎死亡、畸形增加、激素水

平異常等）。

（2）EEDs 還可通過職業(yè)性和生活性接觸，導(dǎo)致人類生殖（育）危害（不孕不育、自然流產(chǎn)、出生缺陷等）、發(fā)育異常（隱睪癥、尿道下裂、性分化異常等）

和惡性腫瘤（乳腺癌、睪丸癌、前列腺癌、卵巢癌等）。

14、毒理學(xué)研究方法

（1）整體動(dòng)物試驗(yàn)：

①一般毒性試驗(yàn)：急性，亞急性，亞慢性，慢性，皮膚和眼刺激性，致敏性等。

②特殊毒性試驗(yàn)：致突變，致畸，致癌，發(fā)育與生殖毒性等。

（2）體外試驗(yàn)：

①離體器官：心、肝、肺、腎、腦等；

②細(xì)胞：原代細(xì)胞、細(xì)胞株、細(xì)胞系等；

③細(xì)胞器：線粒體、微粒體、胞核等。

（3）人體觀察：

①臨床毒理學(xué)研究：中毒事故的處理或治療；

②志愿者研究：低濃度、短時(shí)間、可逆性。

（4）流行病學(xué)研究：

①描述流行病學(xué)研究：提出病因假說；

②分析流行病學(xué)研究：驗(yàn)證病因假說，明確因果關(guān)系。

15、毒理學(xué)科學(xué)與藝術(shù)

科學(xué)（ Science ）是毒理學(xué)研究中觀測(cè)和收集資料，以獲得事實(shí)和論據(jù)。

藝術(shù)（ Art ）是指應(yīng)用上述資料外推 (Extrapolation) 并形成假說 (Hypothesis) ，以預(yù)測(cè)并解釋人群和動(dòng)物種群的暴露結(jié)局以及對(duì)生態(tài)環(huán)境的影響。

毒理學(xué)科學(xué)中的理論 (Theory) 要比假說肯定，而假說又依次比推測(cè) (Speculation) 、觀點(diǎn) (Opinion) 和猜測(cè) (Conjecture) 肯定。

第二節(jié)毒理學(xué)簡史1

一、古代與中世紀(jì)毒理學(xué) (Toxicology of Antiquity and the Middle Ages)

毒理學(xué)可能與人類歷史一樣悠久，萌芽 5000 年前，它最早起源 于對(duì)毒物和中毒的研究。

（1）我國古代醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，如：

①2735B.C. 神農(nóng) 40 卷的“本草”；

②2650B.C. 的黃帝《內(nèi)經(jīng)》；

③1590 年李時(shí)珍《本草綱目》；

④1247 年宋代宋慈《洗冤集錄》等。

（2）古埃及、印度、希臘、羅馬和阿拉伯等國家的有關(guān)文獻(xiàn)中，都有關(guān)于植物、動(dòng)物和礦物毒物及其解毒劑的記載。

二、啟蒙時(shí)代毒理學(xué)（ Enlightenment Toxicology)

1、文藝復(fù)興 Paracelsus （ 1493-1541 ）一生闡述了許多革命性觀點(diǎn)，成為現(xiàn)代毒理學(xué)、藥理學(xué)和治療學(xué)中的重要組成部分。

①他的著名格言是： All substances are poison

s; there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy. （所有的物質(zhì)都是毒物，不存在任何非毒物質(zhì)，劑量決定了一種物質(zhì)是毒物還是藥物。）

②他提出， The four pillars upon which medicine should be based: philosophy; astronomy; chemistry; and virtue.（醫(yī)學(xué)的四大支柱是：哲學(xué)、天文學(xué)、化學(xué)和美德。）

2、工業(yè)革命的快速發(fā)展導(dǎo)致許多職業(yè)病發(fā)生率的升高。

1775 年英國著名職業(yè)醫(yī)學(xué) / 毒理學(xué)家和矯形外科醫(yī)師 Pott（ 1714-1788 ）發(fā)現(xiàn)：the role of soot in scrotal cancer among chimney sweeps（煤煙在陰囊癌和煙囪清潔工中的作用）. It’s the first reported example of polyaromatic hydrocarbon carcinogenicity.（這是多環(huán)芳烴致癌作用的首例報(bào)道。）

3、19 世紀(jì)掀起了工業(yè)和政治革命的浪潮。 Magendie(1783-1855) 、 Orfila(1787-1853) 和 Bernard(1813-1878) 等真正開始了實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)的創(chuàng)

新性研究工作，為藥理學(xué)、實(shí)驗(yàn)治療學(xué)和職業(yè)毒理學(xué)奠定了基礎(chǔ)：

①Orfila–Forensic Toxicology（法醫(yī)毒理學(xué)）;

②Magendie-Mechamisms of action of emetine, strychnine, and “arrow poisons”（依米丁、士的寧和箭毒的作用機(jī)制）.

③Bernard-Mechamisms of action of arrow poisons and carbon monoxide（箭毒和一氧化碳的作用機(jī)制）.

④Blake(1815-1893)-Chemical structure/biological activity relationship（化學(xué)構(gòu)效關(guān)系）.

⑤Schmiedeberg(1838-1921)-the synthesis of hippuric acid in the liver and the detoxification mechanisms of the liver in several animal species（肝臟中馬尿酸的合成及幾種動(dòng)物肝臟的解毒機(jī)制）.

⑥Lewin(1850-1929)-the chronic toxicity of narcotics and other alkaloids（麻醉劑和其他生物堿的慢性毒性【七版課本寫的是：“Lewin主要研究了尼古丁和其他生物堿的慢性毒性”】）.

4、上述研究充分體現(xiàn)了毒理學(xué)和藥理學(xué)的相互聯(lián)系，為現(xiàn)代毒理學(xué)和藥理學(xué)“三個(gè)時(shí)相”的發(fā)展奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。

三、現(xiàn)代毒理學(xué)（Modern Toxicology）

20世紀(jì)初葉是現(xiàn)代毒理學(xué)開始發(fā)展的標(biāo)志。

①20世紀(jì)20年代，美國科學(xué)家開始了早期神經(jīng)毒理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)磷酸三甲苯酯（TOCP）、甲醇和鉛都是神經(jīng)毒物。

②30年代，1937年引起急性腎衰竭和死亡的“磺胺事件”，成為二戰(zhàn)期間的第一個(gè)重要事件。?

③40年代，機(jī)制毒理學(xué)研究促進(jìn)了多種解毒劑的研制：用二巰基丙醇（BAL）治療砷化物中毒；用硝酸鹽和硫代硫酸鹽治療氰化物中毒；用解磷定（2-PAM）治療有機(jī)磷農(nóng)藥中毒。對(duì)有機(jī)磷膽堿酯酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為是二戰(zhàn)期間第二個(gè)重要事件。

④50年代，出版了《Appraisal of the Safety of Chemicals in Foods, Drugs and Cosmetics》（食品、藥品和化妝品中化學(xué)物的安全性評(píng)價(jià)），in 1955；首次提出SF和ADI（Acceptable Daily Intake）。?

⑤60年代，震驚世界的“反應(yīng) 停事件”和《寂靜的春天》的出版，極大地推動(dòng)了毒理學(xué)科學(xué)的發(fā)展。

⑥70-90年代，涉及毒理學(xué)的相關(guān)法規(guī)、雜志、專著和新的協(xié)會(huì)呈指數(shù)擴(kuò)展。

第三節(jié) 毒理學(xué)展望

一、高度綜合→高度分化

1、按研究領(lǐng)域分：食品毒理學(xué)、臨床毒理學(xué)、工業(yè)毒理學(xué)、分析/法醫(yī)毒理學(xué)、環(huán)境毒理學(xué)、職業(yè)毒理學(xué)、軍事毒理學(xué)、管理毒理學(xué)。

2、按毒物性質(zhì)分：農(nóng)藥毒理學(xué)、金屬毒理學(xué)、有機(jī)溶劑毒理學(xué)、放射毒理學(xué)、獸醫(yī)毒理學(xué)、植物毒理學(xué)。

3、按機(jī)制研究分：分子毒理學(xué)、細(xì)胞毒理學(xué)、受體毒理學(xué)/膜毒理學(xué)、遺傳毒理學(xué)、生化毒理學(xué)。

4、按靶器官分：血液毒理學(xué)、免疫毒理學(xué)、生殖毒理學(xué)、神經(jīng)毒理學(xué)、呼吸毒理學(xué)、肝臟毒理學(xué)、腎臟毒理學(xué)、心血管毒理學(xué)、皮膚毒理學(xué)。

現(xiàn)代毒理學(xué)研究方向與奮斗目標(biāo)——激勵(lì)學(xué)生為之奮斗（好老師的體現(xiàn)）

1、環(huán)境毒理學(xué)：

①EEDs/HAAs與人類生殖健康

②環(huán)境-基因交互作用與惡性腫瘤

③環(huán)境危險(xiǎn)因素與DNA損傷

2、藥物毒理學(xué)：

①醫(yī)藥、農(nóng)藥、獸藥的神經(jīng)毒性機(jī)理與危害控制

②創(chuàng)新藥研究與安全性評(píng)價(jià)

③避孕藥不良反應(yīng)檢測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

3、食品毒理學(xué)：

①中國居民膳食結(jié)構(gòu)與安全性

②食源性毒素的形成、遷移與監(jiān)測(cè)

③食物所致健康危害機(jī)理與控制政策

4、分析毒理學(xué)：

①突發(fā)性化學(xué)物中毒事件的快速診斷方法與技術(shù)

②重要環(huán)境污染物的代謝過程與機(jī)制

③毒物基因組學(xué)

④毒物生物信息學(xué)

二、動(dòng)物試驗(yàn)→替代試驗(yàn)——（尊重生命）

替代法又稱“3R”法: 優(yōu)化(Refinement)試驗(yàn)方法和技術(shù)， 減少(Reduction)受試動(dòng)物的數(shù)量和痛苦，和取代(Replacement)整體動(dòng)物試驗(yàn)的方法。

替代法包括人和哺乳動(dòng)物組織細(xì)胞培養(yǎng)、細(xì)菌培養(yǎng)、特定動(dòng)物器官、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物、非生物人工系統(tǒng)或計(jì)算機(jī)分析程序等。

增加責(zé)任（responsibility）——不僅對(duì)人，還要對(duì)動(dòng)物，都要負(fù)責(zé)。

三、閾劑量→基準(zhǔn)劑量

1、觀察到損害作用的最低劑量（LOAEL)

2、未觀察到損害作用的劑量（NOAEL)

LOAEL 和NOAEL是計(jì)算參考劑量（RfDs)或參考濃度（RfCs）和確定安全系數(shù)（SF）時(shí)的關(guān)鍵參數(shù)。

3、基準(zhǔn)劑量（BMDs）是指可使外源化學(xué)物損害效應(yīng)的發(fā)生率稍有升高的劑量的95%可信限下限值，該發(fā)生率可人為確定，通常選擇1%（ED1)、5%（ED5)或10%（ED10）。

此時(shí)計(jì)算RfDs=BMDx/UF*MF

UF：不確定系數(shù)（Uncertainty factor）；?

MF：修正系數(shù)（Modifying factor)。

4、劑量－反應(yīng)關(guān)系是表示外源化學(xué)物的劑量變化與個(gè)體發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系或與群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率高低之間的關(guān)系，是外源化學(xué)物與機(jī)體損傷之間存在因果關(guān)系的重要證據(jù)。（個(gè)體——效應(yīng)；群體——反應(yīng)）

劑量－反應(yīng)曲線主要有：直線；拋物線；U形曲線；S形曲線。（科學(xué)研究要有科學(xué)的態(tài)度）

5、U形曲線：某些化學(xué)物低劑量時(shí)對(duì)機(jī)體有益，而高劑量時(shí)則有害。如長期大量飲酒可使食管癌、肝癌和肝硬化的發(fā)生率明顯增加，但適量飲酒則可減少冠心病和中風(fēng)的發(fā)生率；某些維生素（如維生素A）和必需微量元素（如鉻、硒、鈷），缺乏時(shí)會(huì)引起疾病，高劑量時(shí)會(huì)導(dǎo)致中毒甚至癌變。

6、毒物興奮效應(yīng)（Hormesis） ：也是一種U形劑量－反應(yīng)曲線 ，即低劑量時(shí)表現(xiàn)為一定的興奮效應(yīng)，高劑量時(shí)呈現(xiàn)抑制作用。

四、結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系→定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系

1、結(jié)構(gòu)－活性關(guān)系(SARs) 即根據(jù)化學(xué)物的結(jié)構(gòu)、理化特性和某些生物學(xué)活性來初步預(yù)測(cè)其潛在危害性或致癌性。

美國職業(yè)安全與衛(wèi)生管理司(OSHA)對(duì)14個(gè)職業(yè)性致癌物進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)8個(gè)屬于芳香胺類化學(xué)物，并以N-亞硝基或芳香胺基團(tuán)、氨基偶氮染料或菲核結(jié)構(gòu)等作為評(píng)價(jià)潛在致癌物的基礎(chǔ)構(gòu)型。

2、定量結(jié)構(gòu)－活性關(guān)系(QSARs) 即在藥效基團(tuán)圖譜和3D搜索與分子設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，應(yīng)用3維分子模型方法設(shè)計(jì)出在空間構(gòu)型上與目的受體相對(duì)應(yīng)的配體（新藥）。

QSARs法克服了SARs法不能用于評(píng)價(jià)伴有丙戊酸、視黃酸、乙二醇醚等相關(guān)結(jié)構(gòu)的化學(xué)物危險(xiǎn)度的缺點(diǎn)，包括了多個(gè)毒性終點(diǎn)以及致突變、致癌和致畸作用。

五、危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)→危險(xiǎn)度管理

1976年美國FDA首先推薦了危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)系統(tǒng)，1983年美國NRC提出了危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)程序，四個(gè)步驟：

①危害性認(rèn)定

②劑量－反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)

③接觸評(píng)定

④危險(xiǎn)度特征分析

以上四個(gè)步驟要掌握！！

危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)過程中需注意的幾個(gè)問題：

①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料外推到人時(shí)，要關(guān)注有無閾值、高劑量向低劑量外推、小樣本向大樣本外推、內(nèi)劑量與外劑量(接觸劑量)不平行等問題。為降低或控制外推數(shù)據(jù)的不確定性，可考慮計(jì)算BMD，采用以生理學(xué)為基礎(chǔ)的毒物動(dòng)力學(xué)模型(PBTK)和以生物學(xué)為基礎(chǔ)的劑量－反應(yīng)模型(BBDR)來分別加以校正。

②通過加強(qiáng)人體毒理學(xué)研究，構(gòu)建人群接觸、效應(yīng)和易感生物標(biāo)志物信息數(shù)據(jù)庫，可直接降低以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)外推到人的不確定性。

③根據(jù)對(duì)整體動(dòng)物試驗(yàn)、體外試驗(yàn)與人體組織細(xì)胞的體外反應(yīng)試驗(yàn)的比較分析結(jié)果，然后再平行地將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)外推到人－平行程序法，也可降低外推的不確定性。

④嚴(yán)格執(zhí)行良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范(GLP)和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)，也可有效控制動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)外推到人的不確定性。

三種標(biāo)志物需要熟練掌握

1、接觸(暴露)生物標(biāo)志物是反應(yīng)機(jī)體生物材料中外源化學(xué)物（如EEDs)或其代謝物或外源化學(xué)物與某些靶器官或靶分子相互作用產(chǎn)物含量的指標(biāo)。包括反映內(nèi)劑量和生物效應(yīng)劑量兩大類指標(biāo)（如化學(xué)物原型、代謝物、Hb加合物、DNA加合物等）。可用于建立生物閾限值或評(píng)價(jià)接觸水平。

2、效應(yīng)生物標(biāo)志物是反映機(jī)體中可測(cè)出的生理、生化、行為或其它改變的指標(biāo)。分為早期生物學(xué)效應(yīng)、結(jié)構(gòu)和/或功能改變及疾病三類標(biāo)志物。

3、易感生物標(biāo)志物是反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)接觸外源化學(xué)物產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)，例如毒物代謝酶和靶分子的基因多態(tài)性、遺傳易感性生物學(xué)標(biāo)志，可用于篩檢易感人群，保護(hù)高危人群。

六、傳統(tǒng)毒理學(xué)→系統(tǒng)毒理學(xué)

系統(tǒng)毒理學(xué)(NCT)是將毒物基因組學(xué)、傳統(tǒng)毒理學(xué)和生物信息學(xué)融合形成的一個(gè)新體系，即以基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、表型組學(xué)等為技術(shù)平臺(tái)，在細(xì)胞、組織、器官和生物整體水平研究結(jié)構(gòu)和功能各異的各種分子及其相互作用，并通過計(jì)算生物學(xué)定量描述和預(yù)測(cè)生物功能、表型和行為等。

毒物基因組學(xué)（或翻譯為毒理基因組學(xué)）是一門將基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、生物信息學(xué)等和傳統(tǒng)毒理學(xué)結(jié)合，以辯明化學(xué)物作用模式和環(huán)境-基因交互作用潛在意義的科學(xué)。

書目推薦：

Introduction To Toxicology

Toxicology has been defined as the study of the adverse affects of chemicals (or xenobiotics) on living organisms.（毒理學(xué)的傳統(tǒng)定義是研究外源化學(xué)物對(duì)生物體損害作用的學(xué)科。）

課程導(dǎo)入：回顧上次課內(nèi)容。

【學(xué)習(xí)目的】

掌握毒理學(xué)基本概念；

熟悉毒理學(xué)研究方法、量劑-反應(yīng)關(guān)系、生物應(yīng)標(biāo)志在毒理學(xué)研究中的重要意義；

了解構(gòu)-效關(guān)系與定量-構(gòu)效關(guān)系、毒性參數(shù)與安全限值。

【第二章內(nèi)容】

第一節(jié) 毒物與毒效應(yīng)

第二節(jié) 劑量與劑量-反關(guān)系應(yīng)

第三節(jié) 構(gòu)-效關(guān)系與定量-構(gòu)效關(guān)系

第四節(jié) 時(shí)間-反應(yīng)關(guān)系

第五節(jié) 選擇性毒性、靶器官和高危險(xiǎn)人群

第六節(jié) 生物志標(biāo)物

第七節(jié) 毒理學(xué)研究方法

第八節(jié) 毒性參數(shù)與安全限值

【小結(jié)】A brief summary of the basic concepts of toxicology?

第一節(jié) 毒物與毒效應(yīng)

毒物是指較低的劑量下可對(duì)生物體產(chǎn)生損害作用（有害效應(yīng)）的物質(zhì)。

毒物大致可分為：工業(yè)毒物、環(huán)境污染物、食品中有毒成分、日用品中有害成分、農(nóng)用化學(xué)物、生物毒素、醫(yī)用藥物、軍事毒物、放射性核素等外源性毒物；含氮（氧）自由基、同型半胱氨酸等內(nèi)源性毒物。

毒性是指物質(zhì)對(duì)生物體損害作用的能力。

同等劑量下，對(duì)生物體損害能力越強(qiáng)的化學(xué)物，其毒性越高；相對(duì)于同一損害參數(shù)，劑量越小的化學(xué)物，其毒性越大；劑量是化學(xué)物毒性的決定因素。

中毒是生物體受到毒物作用而引起功能性或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。?

All substances are poisons; there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy.——Paracelsus (AD 1493-1541)

損害作用是指影響生物體行的為生物化學(xué)改變、功能紊亂或病理損害，或者降低生物體對(duì)外界環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力。具體表現(xiàn)為：

機(jī)體的正常形態(tài)、生長發(fā)育程度受到影響，壽命可能縮短；

機(jī)體功能容量下降；

機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)能力降低；

機(jī)體對(duì)其它環(huán)境因素不利影響的易感性增高。

非損害作用所致機(jī)體發(fā)生的一切生物學(xué)變化都是暫時(shí)的和可逆的，應(yīng)在機(jī)體代償能力范圍之內(nèi)。具體表現(xiàn)為：

不造成機(jī)體形態(tài)、生長發(fā)育過程及壽命的改變；

不降低機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的能力和對(duì)額外應(yīng)激狀態(tài)代償?shù)哪芰Γ?/p>

不影響機(jī)體功能容量的各項(xiàng)指標(biāo)改變；

不引起機(jī)體對(duì)其它環(huán)境有害因素的易感性增高。

人類的大部分疾病都是環(huán)境與機(jī)體交互作用的結(jié)果

毒效應(yīng)是有毒物質(zhì)本身或其代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定量并停留一定時(shí)間，與組織大分子相互作用的結(jié)果，是對(duì)生物體所致的不良或有害的生物學(xué)改變，故又稱不良效應(yīng)或有害效應(yīng)，通常稱為損害作用。

損害作用的類型（毒作用分類）主要包括 :

速發(fā)性 / 遲發(fā)性作用

局部 / 全身作用

可逆 / 不可逆作用

超敏反應(yīng)

特異質(zhì)反應(yīng)

毒效應(yīng)譜是指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，由于化學(xué)物的性質(zhì)和劑量不同，可引起機(jī)體多種變化。

化學(xué)物聯(lián)合作用——非常重要

相加作用：兩種化學(xué)物的聯(lián)合效應(yīng)等于每種化學(xué)物單獨(dú)效應(yīng)的總和（如 1+2=3 ）

協(xié)同作用：兩種化學(xué)物的聯(lián)合效應(yīng)遠(yuǎn)大于每種化學(xué)物各自單獨(dú)效應(yīng)的總和（如 3+3=30 ）

增強(qiáng)作用：一種化學(xué)物本身對(duì)某個(gè)器官或系統(tǒng)無毒作用，但當(dāng)其與另一種化學(xué)物同時(shí)給予時(shí)，可使另一種化學(xué)物的毒性加強(qiáng)（如 0+3=10 ）

拮抗作用：兩種化學(xué)物同時(shí)給予時(shí)，其毒作用彼此相互干擾，或者其中一種化學(xué)物抵消另一種化學(xué)物的毒作用，從而使兩者的聯(lián)合效應(yīng)低于各自單獨(dú)效應(yīng)的總和（如4+6=8 ； 4+ （ -4 ） =0 ； 4+0=1 ）

第二節(jié) 劑量和劑量 - 反應(yīng)關(guān)系

劑量是決定外源化學(xué)物對(duì)生物體損害作用的關(guān)鍵因素，主要包括暴露劑量、內(nèi)劑量和靶器官劑量。

暴露劑量：指?jìng)€(gè)體或人群暴露物質(zhì)的量。在實(shí)驗(yàn)情況下，動(dòng)物的暴露劑量被稱為給予劑量 。暴露劑量單位常以 mg/kg 、 mg/m3 或mg/L 表示。

內(nèi)劑量：經(jīng)吸收到機(jī)體血流的外源化學(xué)物的量，又稱為吸收劑量。

靶器官劑量：指發(fā)生損害作用部位（細(xì)胞或組織）的外源化學(xué)物的量，可更好地反映劑量 - 效應(yīng)之間的關(guān)系，也稱為到達(dá)劑量和生物有效劑量，后者是前者的一部分。

效應(yīng)是量反應(yīng)，表示暴露一定劑量外源化學(xué)物后造成的個(gè)體、器官或組織的生物學(xué)改變。

其變化的程度用計(jì)量單位表示，如有機(jī)磷農(nóng)藥可使血液中膽堿酯酶活力降低， CCl4 可致血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶活力升高。

反應(yīng)是質(zhì)反應(yīng)，是指暴露某一化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占的比例，一般以百分率表示，如某疾病的發(fā)生率、死亡率等。

劑量 - 效應(yīng)關(guān)系：指外源化學(xué)物暴露劑量的變化與個(gè)體發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。

劑量 - 反應(yīng)關(guān)系：指外源化學(xué)物暴露劑量的變化與群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率高低之間的關(guān)系，是外源化學(xué)物與機(jī)體損傷之間存在因果關(guān)系的重要證據(jù)。

劑量 - 效應(yīng)關(guān)系（量反應(yīng)） / 劑量 - 反應(yīng)關(guān)系（質(zhì)反應(yīng)）曲線基本類型

Ｓ形曲線 ( 圖 B線 )

直線形 ( 圖 C 線 )

拋物線形 ( 圖 A線 )

劑量 - 反應(yīng)關(guān)系曲線中以 S 形曲線最常見。Ｓ形曲線分為對(duì)稱或非對(duì)稱兩種；曲線的中間部分，即反應(yīng)率 50% 左右斜率最大，劑量略有變動(dòng)，反應(yīng)即有較大增減。

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將劑量 - 反應(yīng)關(guān)系曲線轉(zhuǎn)換為直線

為通過數(shù)學(xué)方法更準(zhǔn)確地計(jì)算 LD50 等重要的毒理學(xué)參數(shù)并得出曲線斜率，有必要將劑量 - 反應(yīng)關(guān)系曲線轉(zhuǎn)換為直線。

對(duì)稱 S 形曲線轉(zhuǎn)換：反應(yīng)率變換為概率單位作縱坐標(biāo)、劑量為橫坐標(biāo)，即可變成直線。

非對(duì)稱 S 形曲線轉(zhuǎn)換：反應(yīng)率變換為概率單位作縱坐標(biāo)、劑量變?yōu)閷?duì)數(shù)劑量作橫坐標(biāo)，即可變成直線。

毒物興奮效應(yīng)是一種U 形劑量－反應(yīng)關(guān)系曲線，即低劑量條件下表現(xiàn)為一定的刺激（興奮）反應(yīng)，而高劑量條件下則呈現(xiàn)抑制作用。

U 形曲線：某些化學(xué)物低劑量時(shí)對(duì)機(jī)體有益，而高劑量時(shí)則有害。如長期大量飲酒可使食管癌、肝癌和肝硬化的發(fā)生率明顯增加，但適量飲酒則可減少冠心病和中風(fēng)的發(fā)生率；某些維生素（如 VitA ）和必需微量元素（如鉻、硒、鈷），缺乏時(shí)會(huì)引起疾病，高劑量時(shí)會(huì)導(dǎo)致中毒甚至癌變。

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毒理學(xué)先研究劑量-反應(yīng)關(guān)系，再選擇一個(gè)特定的劑量，研究時(shí)間-反應(yīng)關(guān)系。

臨床——靶向治療有針對(duì)性，與選擇性毒性有關(guān)

注意半數(shù)耐受限量TLm的寫法，這里是正確的。

英語小結(jié)及課堂答疑

課程導(dǎo)入：復(fù)習(xí)上節(jié)課內(nèi)容

先講呼吸道吸收后講胃腸道吸收

血/氣分配系數(shù)越大，造成中毒的可能性越大。

接觸二氧化硫（水溶性）與氮氧化物（脂溶性）舉例

只有經(jīng)過胃腸道的外源化學(xué)物才存在首過作用

蓄積分為物質(zhì)蓄積（量的增加）和功能蓄積（毒物對(duì)靶組織、靶器官毒作用的逐步的積累）

課程導(dǎo)入：復(fù)習(xí)

第一節(jié) 外源化學(xué)物的增毒與終毒物的形成

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第二節(jié)終毒物與靶分子的反應(yīng)

反應(yīng)類型是重點(diǎn)。

第三節(jié)細(xì)胞功能障礙與毒性

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