免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法阻斷程序性死亡蛋白-1 (PD-1)及其主要配體PD-L1的結(jié)合，在某些腫瘤中取得了令人鼓舞的臨床療效。PD-1常于活化的淋巴細(xì)胞（如細(xì)胞毒性T細(xì)胞）中表達(dá)，可抑制細(xì)胞激活，誘導(dǎo)免疫耐受。而PD-L1于腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)，與PD-1結(jié)合后，使T細(xì)胞的功能被抑制，無法殺傷腫瘤細(xì)胞。PD-1的單克隆抗體可以上調(diào)T細(xì)胞的生長和增殖，恢復(fù)T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。但是這種療法也存在著一些問題，如患者的反應(yīng)率低(~20%)以及與這些抗體藥物的長半衰期相關(guān)的副作用。此外，這些檢查點(diǎn)抑制劑還與表達(dá)PD-L1的其他免疫細(xì)胞結(jié)合，包括抗原提呈細(xì)胞、活化的B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，從而干擾免疫功能。因此，在腫瘤組織中選擇性地蓄積這些檢查點(diǎn)抑制劑，然后集中作用于腫瘤細(xì)胞，對于提高免疫治療效果和降低系統(tǒng)毒性至關(guān)重要。

在此，西南交通大學(xué)周紹兵教授和郭星教授開發(fā)了含有PD-1質(zhì)粒的LyP1多肽修飾的細(xì)菌外膜囊泡(LOMV)，實(shí)現(xiàn)了PD-L1在腫瘤細(xì)胞中的自阻斷。在大腸桿菌中表達(dá)靶向多肽LyP1，然后提取LOMVs，將PD-1質(zhì)粒封裝其中，即可得到LyP1-OMVs@PD-1納米載體。靜脈注射后，這些納米載體通過OMV的靶向能力在腫瘤組織中蓄積，并通過LyP1內(nèi)化于腫瘤細(xì)胞中，隨后將PD-1質(zhì)粒送入細(xì)胞核，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-1。自表達(dá)的PD-1與自身及鄰近腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-L1結(jié)合，實(shí)現(xiàn)自我阻斷，CTL被重新激活以消滅腫瘤細(xì)胞。同時(shí)，LOMV的外膜蛋白可將細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞招募到腫瘤組織，刺激其分泌IFN-γ，提高PD-1/PD-L1自阻斷治療的抗腫瘤活性。此外，OMVs將CTL分化為中央記憶T細(xì)胞，產(chǎn)生長效免疫。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與非靶向OMV相比，LyP1具有有效的靶向腫瘤和腫瘤內(nèi)蓄積的能力。細(xì)菌外膜囊泡也將CTL和NK細(xì)胞吸引到腫瘤組織中，實(shí)現(xiàn)雙重抗腫瘤效果。該策略對腫瘤的治療效果提升顯著，為腫瘤免疫治療納米藥物的開發(fā)提供了新的思路。
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202106307

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