2022年6月5日，NEJM Evidence期刊上刊登了《Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma》，度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗（D+T）治療不可切除的肝細(xì)胞癌的研究結(jié)果。追蹤各種會(huì)議和期刊上的研究數(shù)據(jù)的更新，本身就是一件辛苦的事情，但不追蹤，看到自己制作的幻燈，老是講以前的數(shù)據(jù)，如鯁在喉的感覺也是讓人難受，遂整理D+T晚期HCC一線數(shù)據(jù)如下，且加入有關(guān)HCC多靶點(diǎn)聯(lián)合方案應(yīng)用的機(jī)制探討，以饗讀者。

背景? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??單次高啟動(dòng)劑量的tremelimumab（抗CTLA-4單抗）加上durvalumab（抗PD-L1），一種稱為STRIDE（單次tremelimumab聯(lián)合間隔durvalumab給藥）的輸注方案，在不可切除肝細(xì)胞癌的II期試驗(yàn)中顯示出令人鼓舞的臨床活性和安全性 (Study22)。

通過阻斷CTLA-4和PD-1/PD-L1通路恢復(fù)腫瘤免疫

在啟動(dòng)階段，Tregs通過消耗由CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生的白細(xì)胞介素-2來抑制幼稚CD8+T細(xì)胞的激活。效應(yīng)Tregs通過CTLA-4/B7途徑抑制抗原呈遞細(xì)胞的成熟。此外，幼稚的CD8+T細(xì)胞通過在表面表達(dá)CTLA-4而失活，CTLA-4與抗原呈遞細(xì)胞上的B7結(jié)合，從而抑制CD8+T細(xì)胞的激活。

抗CTLA-4抗體通過結(jié)合幼稚T細(xì)胞上的CTLA-4阻斷抑制信號(①).抗PD-L1抗體阻斷激活的CD8+T細(xì)胞表達(dá)的PD-L1抑制信號(②).抗CTLA-4抑制Treg上B7和CTLA-4之間的結(jié)合(③). 最后，CD8+T細(xì)胞被誘導(dǎo)和激活成為CTL(④).在效應(yīng)期，PD-L1在癌細(xì)胞和腫瘤浸潤巨噬細(xì)胞上表達(dá)(①).抗PD-1/PD-L1抗體阻斷抑制性信號傳導(dǎo)(②).抗CTLA-4抗體通過ADCC消除腫瘤組織中的Tregs(③).這些阻斷CTLA-4和PD-1/PDL1通路的作用恢復(fù)了CTL在腫瘤免疫微環(huán)境中的抗腫瘤活性。

注釋：效應(yīng)性Treg是一群已經(jīng)接受過抗原刺激、活化程度比較高且具有較強(qiáng)的免疫抑制功能的Treg細(xì)胞

研究設(shè)計(jì) ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??

研究結(jié)果

共有1171名患者被隨機(jī)分為三組：STERID組（393例）、durvalumab組（389例）或sorafenib組（389例）。STERID組的中位總生存期為16.43個(gè)月（95%可信區(qū)間[CI]，14.16至19.58），度伐利尤單抗組為16.56個(gè)月（95%可信區(qū)間，14.06至19.12），索拉非尼組為13.77個(gè)月（95%可信區(qū)間，12.25至16.13）。36個(gè)月時(shí)的總生存率分別為30.7%、24.7%和20.2%。STERE與索拉非尼的總體生存風(fēng)險(xiǎn)比為0.78（96.02%可信區(qū)間，0.65-0.93；P=0.0035）。度伐利尤單抗單藥治療的總生存率不低于索拉非尼（危險(xiǎn)比，0.86；95.67%CI，0.73-1.03；非劣效邊際，1.08）。三組患者的中位無進(jìn)展生存率無顯著差異。

STERID患者中有50.5%發(fā)生3/4級TEAE，度伐利尤單抗患者中有37.1%，索拉非尼患者中有52.4%發(fā)生3/4級TEAE。

D+T組的最終OS數(shù)據(jù)并不亮眼，這也許是最新版的NCCN 2022版肝膽管指南晚期HCC系統(tǒng)治療一線推薦方案中，仍然是只把T+A作為優(yōu)先推薦方案。

隨著T+A，D+T，O+Y等雙免疫及免疫聯(lián)合抗血管生成組合方案在晚期HCC一線、二線的數(shù)據(jù)的不斷刷新，使得真實(shí)世界中方案的應(yīng)用與指南推薦存在一定的出入。下圖展示的是可能存在的一線、二線、三線及后線的序貫方案組合。

在晚期HCC一線推薦方案中，可選的是T+A和D+T，從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，雖然兩者沒有頭對頭比較，但數(shù)據(jù)差異性還是蠻大的，T+A組的中國亞組患者mOS數(shù)據(jù)甚至刷新到24m。再加上Treme在FDA尚未獲得批準(zhǔn)上市，也限制了D+T在真實(shí)世界中的應(yīng)用。但隨著HIMALAYA研究的成功，一旦D+T方案的陽性結(jié)果，獲批沒問題，在解決了Treme的上市問題后，真實(shí)世界中，晚期肝癌首選應(yīng)該是 T+A 方案，存在貝伐珠單抗的治療禁忌才有可能考慮 D+T方案。

而在晚期HCC二線上，原本處于一線推薦方案的索拉菲尼、侖伐替尼在真實(shí)世界中更可能在一線免疫聯(lián)合方案失敗后成為首選。而原本處于2線的卡博替尼、瑞戈非尼、雷莫蘆單抗，則將成為3線方案。

而隨著免疫為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案成為諸多癌種的標(biāo)準(zhǔn)方案，在高度異質(zhì)性的HCC領(lǐng)域，PD-1/PD-L1+VEGF/EGFR±CTLA-4等組合方案，將逐步成為主流。

我們也看到：

• 2022年5月6日，信達(dá)生物在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站上注冊了一線肝癌的一期臨床研究，采用PD-1抗體+CTLA-4抗體+VEGF抗體聯(lián)合治療，其中CTLA-4抗體探索2個(gè)劑量，因而設(shè)置了2個(gè)arm。

• 2022年4月20日，復(fù)宏漢霖公布，公司自主研發(fā)的PD-1抑制劑H藥漢斯?fàn)? (斯魯利單抗)聯(lián)合漢貝泰?（貝伐珠單抗）以及聯(lián)合HLX07（創(chuàng)新型抗EGFR單抗）一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌(HCC)的2期臨床試驗(yàn)申請獲NMPA批準(zhǔn)。

III期HCC系統(tǒng)治療研究

我們也看到，康方生物AK104（PD-1/CTLA-4雙抗）聯(lián)合侖伐替尼，康寧杰瑞KN046（PD-L1/CTLA-4雙抗）聯(lián)合侖伐替尼，在晚期HCC一線的探索結(jié)果。

整體而言，HCC未來的治療方案，多靶點(diǎn)組合方案是其中具有前景的一種方式。

參考文獻(xiàn)

1. Kudo M.?Liver Cancer. 2022.?PMID:?35634425.?

2. Kelley RK, et al.?J Clin Oncol. 2021.?PMID:?34292792.

3. DOI:https://doi.org/10.1056/EVIDoa2100070.