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發(fā)表時間：2023年10月

后臺回復(fù)“123”領(lǐng)取本篇文獻-文獻編號231123

研究背景?? ?鐮刀型細(xì)胞貧血?。⊿CD）是一種常見的單基因遺傳疾病，它由HBB基因的變異所引發(fā)的。SCD是一種單基因病，但患者的臨床表現(xiàn)存在很大差異，部分原因是其他遺傳因素的影響。盡管人們對SCD遺傳修飾因素的研究已達數(shù)十年，但我們對其遺傳學(xué)仍了解甚少。如影響疼痛發(fā)作的已知遺傳變異僅能解釋SCD患者疼痛發(fā)作變異的一小部分。為評估目前對SCD遺傳修飾因素的認(rèn)識，該研究對所有報道的SCD表型與基因組關(guān)聯(lián)的文獻進行了系統(tǒng)評價和meta分析。研究綜合目前所有已發(fā)表的SCD遺傳修飾因素研究結(jié)果、整合數(shù)據(jù)、評估研究質(zhì)量，并進行meta分析，以期便于研究者對SCD遺傳學(xué)的理解，改善SCD的診斷和治療水平。文獻檢索數(shù)據(jù)庫：PubMed、Web of Science、Scopus檢索時間：2023年5月16日關(guān)鍵詞：

2.偏倚風(fēng)險總體來看，自1981年以來關(guān)于鐮形細(xì)胞貧血的遺傳關(guān)聯(lián)研究文獻數(shù)量呈現(xiàn)增長趨勢。在近年來（2010年之后）發(fā)表的文獻中，“適合納入meta分析”的結(jié)果所占比例較高。這表明研究質(zhì)量有所提升，為未來的meta分析提供了更充分的證據(jù)基礎(chǔ)。???

3.基因型與表型的關(guān)聯(lián)結(jié)果表明研究最多的表型是HbF，有240篇文獻報道了關(guān)于452個基因的3952個關(guān)聯(lián)結(jié)果。其次是急性痛風(fēng)發(fā)作和血液學(xué)參數(shù)及疾病嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物。每個表型類別包含的基因數(shù)量不等，范圍從視網(wǎng)膜病變的9個到HbF的452個。總共報道了關(guān)于1552個不同基因的17757個結(jié)果。4890個報道的結(jié)果是統(tǒng)計學(xué)顯著的。大多數(shù)基因－表型類別組合只有1—2個報道的結(jié)果。1976個基因－表型組合（82%）只在單個研究中報道。HbF和α-地中海貧血缺失是經(jīng)驗證的與鐮刀型細(xì)胞貧血病嚴(yán)重程度相關(guān)的遺傳變異。綜上，HbF是迄今為止研究最廣泛的鐮刀型細(xì)胞貧血病遺傳修飾因子，但大多數(shù)報道的關(guān)聯(lián)因研究設(shè)計和報告的局限而無法跨研究驗證。? ?

4.Meta分析α-地中海貧血缺失與增加的血紅蛋白水平（Z＝5.12; P＝3.11×10-7）以及降低的蛋白尿（Z＝-3.54; P＝4.10×10-4）、經(jīng)顱多普勒血流異常（Z＝-5.16; P＝2.42×10-7）和中風(fēng)發(fā)生風(fēng)險（Z＝-5.12; P＝2.97×10-7）顯著相關(guān)。BCL11A基因的10個單核苷酸變異（SNV）、HBS1L-MYB基因的8個SNV以及HBG2基因的1個SNV與HbF水平顯著相關(guān)（Z絕對值從4.00到20.66; P值從8.63×10-95到6.19×10-5）。UGT1A1基因啟動子區(qū)域重復(fù)數(shù)增加與膽石癥風(fēng)險增加顯著相關(guān)（Z＝5.09 for (TA)7/(TA)7; Z＝4.27 for (TA)7/(TA)8; 與（TA）6/(TA)6比較）。RPS24基因的一個SNV （rs7899453-A, Z＝4.70; P＝2.61×10-6）和TBC1D1基因的一個SNV （rs6858735-T, Z＝4.57; P＝4.81×10-6）與急性疼痛發(fā)作頻率增加顯著相關(guān)。盡管APOL1高危位點經(jīng)常被報道與腎功能衰竭標(biāo)志物相關(guān)，但只有2個結(jié)果能進行meta分析，結(jié)果顯示與蛋白尿風(fēng)險輕度增加相關(guān)（Z＝2.83, P＝0.005）。COMT基因的一個SNV （rs4680）與急性疼痛發(fā)作存在輕度相關(guān)（Z＝3.30, P＝9.60×10-4）。綜上，經(jīng)驗證的遺傳關(guān)聯(lián)主要與HbF和α-地中海貧血相關(guān)，其他多數(shù)關(guān)聯(lián)因無法跨研究聚合而未得到確認(rèn)。

5.胎兒血紅蛋白該圖顯示與胎兒血紅蛋白（HbF）水平關(guān)系最為密切的基因是擴展的β地中球蛋白基因座、BCL11A、HBS1L-MYB和嗅覺受體基因簇等，這些基因上的相關(guān)位點也得到了多次重復(fù)驗證。這為這些基因與HbF的關(guān)系提供了較強的證據(jù)支持。

6.α-地中海貧血α-地中海貧血缺失與血紅蛋白水平升高（β系數(shù)0.39; 95%CI 0.24-0.53）以及溶血標(biāo)志物降低（如血紅蛋白溶血成分β系數(shù)-0.70; 95%CI -1.26到-0.14）顯著相關(guān)。α-地中海貧血缺失與肝脾腫大（肝臟>4cm vs≤4cm, β系數(shù)1.82; 95%CI 0.51-3.31)、膽紅素升高（高vs低，β系數(shù)-1.32; 95%CI -2.51到-0.13)、中風(fēng)發(fā)生（β系數(shù)-0.85; 95%CI -1.18到-0.52）以及腎功能不全（如蛋白尿，β系數(shù)-1.10; 95%CI -1.74到-0.47）風(fēng)險降低相關(guān)。α-地中海貧血缺失與急性疼痛發(fā)作（β系數(shù)0.29; 95%CI -0.16到0.74)、急性脾勞竭（β系數(shù)0.72; 95%CI -0.19到1.62）和壞死性骨頭炎（β系數(shù)1.06; 95%CI -0.22到2.36）風(fēng)險增加相關(guān)，但顯著性較弱。α-地中海貧血缺失與腿部潰瘍（β系數(shù)-0.30; 95%CI -0.59到-0.01）和陽痿（β系數(shù)-0.42; 95%CI -0.75到-0.08）風(fēng)險降低相關(guān)?？傮w來說，α-地中海貧血缺失與鐮刀型細(xì)胞貧血病溶血驅(qū)動的癥狀風(fēng)險降低相關(guān)，但與某些急性并發(fā)癥風(fēng)險增加相關(guān)。??

?7.路徑分析富集的基因顯著涉及細(xì)胞黏附、氧化和毒性應(yīng)激、炎癥反應(yīng)以及血管調(diào)節(jié)等過程與鐮刀型細(xì)胞貧血病的已知病理生理過程一致。基因本體論（Gene Ontology）庫富集分析的前25個路徑中，23個路徑與這些過程相關(guān)。Reactome庫富集分析的所有22個具有統(tǒng)計學(xué)顯著性的路徑也與這些生物學(xué)過程相關(guān)。其他一些路徑也出現(xiàn)富集，如與血紅蛋白不穩(wěn)定性貧血、溶血以及高膽紅素或膽道疾病相關(guān)的基因富集在苷元代謝路徑。這為鐮刀型細(xì)胞貧血病發(fā)病機制提供了進一步的證據(jù)，也為后續(xù)研究確定候選基因和產(chǎn)生臨床相關(guān)假說提供了思路。?? ?

?局限性

1.沒有區(qū)分SCD的不同亞型、不同人種或治療情況，這可能會影響結(jié)果的解析或推廣。

2.大多數(shù)研究采用候選基因方法，可能會偏向某些基因或路徑。

3.由于發(fā)表偏倚，分析可能會受到未報告的負(fù)面或相互矛盾結(jié)果的影響

4.部分高質(zhì)量結(jié)果因統(tǒng)計方法限制未能納入meta分析。

5.未進行正式的偏倚風(fēng)險評估。

文章小結(jié)

這是首個綜合評估SCD所有已發(fā)表遺傳修飾因素的系統(tǒng)評價和meta分析的研究。研究評估并匯總了43年來571篇文獻報道的超過2萬9千例樣本的數(shù)據(jù)。研究按照STREGA指南評定了不同研究的質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)和驗證了影響SCD嚴(yán)重程度的一些遺傳變異。通過路徑分析發(fā)現(xiàn)潛在的治療靶點和候選基因。研究結(jié)果為未來SCD遺傳學(xué)研究提供了設(shè)計和報告指南建議。該研究對于加速SCD遺傳學(xué)研究和最終改善SCD的診斷與治療具有重要意義。