第十六章? ? 脂質(zhì)和生物膜

第一節(jié)? 脂質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)和功能

1.簡單脂

特指游離的脂肪酸（FFA）以及有力的脂肪酸和醇形成的酯（包括脂肪【三酰甘油】和蠟）

飽和脂肪酸：豆蔻酸、軟脂酸、硬脂酸和花生酸。不飽和脂肪酸：油酸、亞油酸、亞麻酸和花生四烯酸。

除了亞油酸（合成花生四烯酸的前體，花生四烯酸是多種前列腺素合成的前體）和亞麻酸（是二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸合成的前體）是必需脂肪酸

（1）脂肪

脂肪的生理功能是貯存能量，一般貯存在脂肪細(xì)胞中，與膽固醇酯或其他的固醇酯一起以脂滴的形式存在。脂滴外部還有一層脂外被蛋白（PLIN），是一層保護(hù)性結(jié)構(gòu)，阻止脂肪酶對脂肪的水解（可被蛋白激酶A【PKA】激活，磷酸化，失去活性，暴露內(nèi)部的脂滴）

脂肪氧化只能在有氧的條件下進(jìn)行

（2）蠟

由長鏈脂肪酸和高級脂肪酸形成的酯，起保護(hù)和防水的作用

2.復(fù)合脂（除了含有脂?；痛蓟鶊F(tuán)以外，還含有一些非脂成分）

（1）甘油磷酸

包括磷脂酰膽堿（PC，卵磷脂）、磷脂酰絲胺酸（PS）、磷脂酰肌醇（PI）、磷脂酰乙醇胺（PE）二磷脂酰甘油（心磷脂）

（2）鞘磷脂

兩性分子，結(jié)構(gòu)和磷脂類似。神經(jīng)組織中含量高，尤其是髓鞘

（3）糖脂

糖類通過半縮醛羥基與脂質(zhì)以糖苷鍵相連，包括鞘糖脂（脂質(zhì)部分是神經(jīng)酰胺）和甘油糖脂（脂質(zhì)部分是二酰甘油【DG】）

3.異戊二烯類脂質(zhì)

包括萜、脂溶性維生素和類固醇

（1）萜

由數(shù)個異戊二烯單位連接而成，頭尾相接

是出色的抗氧化劑

（2）類固醇

膽固醇：只有位于三號位的羥基是親水的，其余部分是完全疏水的（是一種疏水更強(qiáng)的兩性脂），是許多物質(zhì)的前體

麥角固醇，豆固醇

（3）脂溶性維生素

第二節(jié)? 生物膜的結(jié)構(gòu)和功能（具體見細(xì)胞生物學(xué)筆記）

第三節(jié)? 物質(zhì)的跨膜運(yùn)輸（具體見細(xì)胞生物學(xué)筆記）

第十七章? ? 激素及其受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

第一節(jié)? 激素的一般性質(zhì)

1.激素的定義

是一類非營養(yǎng)的、微量就可以起作用的在細(xì)胞間傳遞信息的化學(xué)物質(zhì)

分泌激素的細(xì)胞稱為內(nèi)分泌細(xì)胞，受激素作用的細(xì)胞叫做靶細(xì)胞

根據(jù)激素作用的范圍，可分為：

（1）內(nèi)分泌激素：此類激素離靶細(xì)胞較遠(yuǎn)

（2）神經(jīng)內(nèi)分泌激素：有某些特化的神經(jīng)細(xì)胞（神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞）分泌，經(jīng)過血液循環(huán)或通過局部擴(kuò)散到達(dá)作用的靶細(xì)胞（如催產(chǎn)素和抗利尿激素）

（3）旁分泌激素：只作用于臨近細(xì)胞（如前列腺素、阿片肽以及一些多肽生長因子）

（4）自分泌激素：作用于原來分泌它的細(xì)胞（如刺激T細(xì)胞分裂的白細(xì)胞介素-2、某一些生長因子以及某些原癌基因的產(chǎn)物

（5）內(nèi)部分泌激素：在細(xì)胞內(nèi)分泌后，留在原來細(xì)胞中起作用（信號定位序列）

2.激素的化學(xué)本質(zhì)、分類和生物合成

肽類或蛋白質(zhì)；固醇類激素（均衍生于膽固醇，具有相似的核心環(huán)結(jié)構(gòu)，表面的二維結(jié)構(gòu)相似，化學(xué)性質(zhì)的差異取決于空間的取向和側(cè)鏈的大?。?；氨基酸衍生物（衍生于特定的氨基酸，如色氨酸【5-羥色胺和褪黑素】和酪氨酸【腎上腺素和去甲腎上腺素】）；脂肪酸衍生物（衍生于花生四烯酸的有前列腺素、凝血惡烷和白三烯）

按照溶解性質(zhì)來分，可以分為：水溶性激素和脂溶性激素。兩者差別有：（1）脂溶性激素很容易的就通過生物膜，難以儲存在細(xì)胞內(nèi)，需要時才合成釋放（甲狀腺素除外）。水溶性激素可以被包被在囊泡中，需要時就可以直接釋放。（2）脂溶性激素難溶于水，在血液中與特殊的蛋白質(zhì)相結(jié)合才可以轉(zhuǎn)運(yùn)。絕大多數(shù)水溶性激素轉(zhuǎn)運(yùn)不需要與血清蛋白結(jié)合，容易被代謝掉。（3）脂溶性激素的疏水性使它們可以直接穿過生物膜，與胞內(nèi)的受體結(jié)合，產(chǎn)生細(xì)胞的內(nèi)效應(yīng)。水溶性激素?zé)o法直接通過質(zhì)膜，需要和細(xì)胞膜上的受體結(jié)合才可以發(fā)揮作用

肽類和蛋白質(zhì)激素以前體的方式被合成（前激素原），在N端有指導(dǎo)其進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的信號序列（在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中切除，成為激素原）和原序列（在高爾基體中切除，成為有功能的激素）

3.激素的定量

放射免疫法（RIA）：

RIA具有高度的特異性（來自于抗原【Ag】和抗體【Ab】之間高度專一性的可逆性結(jié)合）和極高的靈敏度（來自于放射性同位素的引入）

部分抗原（激素）被放射性標(biāo)記，被標(biāo)記的和未被標(biāo)記的與抗體（受體）的親和性相同。開始加入的抗原（全帶有放射性）與抗體結(jié)合形成的抗原-抗體復(fù)合體全部帶有放射性。之后加入未被標(biāo)記的抗原，二者會進(jìn)行競爭，最后進(jìn)行測量，并反復(fù)實驗。

最后以（沒有標(biāo)記+同位素標(biāo)記）為橫坐標(biāo)，（與抗體結(jié)合的同位素標(biāo)記的）/（游離的同位素標(biāo)記的激素）為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線

第二節(jié)? 激素作用的一般特征

1.特異性（一種激素只有在與其專一性受體分子相結(jié)合后才能發(fā)揮作用）

（1）受體的基本概念

可以識別并結(jié)合源自于細(xì)胞外的各種信號配體

形成可逆的二元復(fù)合物，由此引發(fā)特定的生物學(xué)效應(yīng)

（2）受體的基本性質(zhì)（至少具備一種）

【1】與配體結(jié)合的高度專一性（相對的，如同工受體每一種受體都有不同的效應(yīng)）

【2】與配體結(jié)合的可逆性（有利于激素的終止）

【3】與配體結(jié)合的高度親和性

【4】與配體結(jié)合可以產(chǎn)生強(qiáng)大的生物學(xué)效應(yīng)（激素與受體結(jié)合后形成二元復(fù)合物，由此啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終使靶細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)大的生物學(xué)效應(yīng)）

【5】與配體結(jié)合的飽和性

（類似于米氏酶）

（3）受體的分類和結(jié)構(gòu)

【1】細(xì)胞膜受體

都屬于膜內(nèi)在蛋白，疏水區(qū)深陷在細(xì)胞膜之中（需要用去垢劑進(jìn)行分離）

? 1）G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）

有標(biāo)志性的7次跨膜結(jié)構(gòu)，每一個跨膜肽段都是疏水的α螺旋，其功能與G蛋白緊密偶聯(lián)

? 2）離子通道受體

允許離子或阻止離子進(jìn)出細(xì)胞，平時處于關(guān)閉狀態(tài)，受到特定信號刺激后會開放

有三種類型的離子通道：電位門控的離子通道，打開此類通道的信號有膜電位的變化；第二信使門控的離子通道，打開此類通道的信號只能是第二信使，如cGMP和cAMP；配體門控的離子信道，只有此類信道才是激素受體，打開它的信號是與配體結(jié)合

? 3）酶受體

在本身是受體時，兼有酶的活性（如心房利鈉肽受體【鳥苷酸環(huán)化酶活性】、胰島素和轉(zhuǎn)化生長因子β受體【分別具有酪氨酸蛋白激酶和絲氨酸蛋白激酶的活性】、白細(xì)胞共同抗原CD45受體【具有蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的活性】）。激素相當(dāng)是這些酶的別構(gòu)激活劑

? 4）無酶活性但直接與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)酪氨酸蛋白激酶相聯(lián)系的受體

【2】細(xì)胞內(nèi)受體

包括細(xì)胞質(zhì)受體和細(xì)胞核受體

細(xì)胞內(nèi)受體至少包括4個活性部位：一個活性部位負(fù)責(zé)與激素結(jié)合；另一個活性部位負(fù)責(zé)與DNA上特殊的堿基相結(jié)合（激素應(yīng)答原件，HRE）；第三個結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)讓受體之間形成二聚體，結(jié)合HRE的部位有特殊的活動模體（鋅指結(jié)構(gòu)）；第四個結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)激活（或抑制）基因的轉(zhuǎn)錄

如果是細(xì)胞質(zhì)受體，則還有第五個活性部位：在無刺激時，該部位與HSP90或HSP70結(jié)合，?

2.高效性

3.可能需要第二信使（例如cAMP、cGMP、1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）、鈣離子和二酰甘油

4.脫敏性

與激素長時間接觸時，靶細(xì)胞傾向于降低其反應(yīng)性

5.時效性

6.可能產(chǎn)生快反應(yīng)或慢反應(yīng)

第三節(jié)? 激素作用的詳細(xì)機(jī)制

1.脂溶性激素的作用機(jī)制

脂溶性激素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)之后，與細(xì)胞質(zhì)受體結(jié)合，將細(xì)胞質(zhì)受體上的HSP90、HSP70、IP釋放，細(xì)胞質(zhì)受體上的HRE和核定位信號（NLS）暴露出來。再NLS的指導(dǎo)下，激素和受體的二元復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核，在鋅脂模體結(jié)構(gòu)與DNA分子上高度特異性的HRE結(jié)合，再通過受體上激活基因轉(zhuǎn)錄的結(jié)構(gòu)域?qū)⒔M蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）招募進(jìn)來，催化組蛋白乙?；?，使局部染色質(zhì)便松散

2.水溶性激素

（1）與G蛋白相偶聯(lián)的受體系統(tǒng)

G蛋白就是鳥苷酸結(jié)合蛋白，在系統(tǒng)中作為中間接受體

總共可以分為兩類：

【1】異源三聚體G蛋白

是由αβγ三個亞基所組成，是一種脂錨定蛋白。α亞基通過豆蔻酰鏈接在細(xì)胞膜上，可以結(jié)合激素的受體、腺苷酸環(huán)化酶和GTP，還有緩慢的GTP酶的活性，可以接受霍亂毒素的催化；β亞基有有β螺旋槳的結(jié)構(gòu)，在結(jié)構(gòu)上穩(wěn)定α亞基β亞基的結(jié)合；γ亞基通常與β亞基形成復(fù)合物

【2】小G蛋白

只有一條肽鏈組成，結(jié)構(gòu)上類似于三聚體G蛋白的α亞基主要包括六類：Ras蛋白（參與許多生長因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)）；Ran（幫助蛋白質(zhì)進(jìn)出細(xì)胞核）；Rab蛋白（參與真核細(xì)胞內(nèi)小泡的定向和融合）；ARF（參與形成小泡外被體）；Rho（調(diào)節(jié)肌動蛋白細(xì)胞骨架）；參與蛋白質(zhì)合成的某些起始因子和終止因子

所有的G蛋白都有兩種形式：與GDP結(jié)合的無活性形式（α亞基同βγ復(fù)合體相連接）；與GTP結(jié)合的有活性形式（α亞基被激活，，單獨(dú)去激活效應(yīng)器）

大多數(shù)G蛋白依靠兩類輔助蛋白：促進(jìn)GDP/GTP再G蛋白上進(jìn)行交換交換的鳥苷酸交換因子（GEF）；促進(jìn)GTP水解的GTP酶激活蛋白（GAP）

GPCR是細(xì)胞內(nèi)最常見的一類G蛋白受體（可以看作是一種特殊的GEF）可以激活靶細(xì)胞膜上特定酶的活性，或是調(diào)節(jié)特定離子通道的活性

兩個系統(tǒng)：

【1】腺苷酸環(huán)化系統(tǒng)

G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）被激活后，充當(dāng)GEF，刺激細(xì)胞質(zhì)中GTP取代原來G蛋白上的GDP。α亞基被激活，與βγ復(fù)合體分離，單獨(dú)去激活細(xì)胞膜上的AC（腺苷酸環(huán)化酶）的活性。激活的AC以ATP為底物，催化cAMP（第二信使）的合成，cAMP去激活信號通路的下一個信號成分

蛋白激酶A（PKA，有兩個調(diào)節(jié)亞基【結(jié)合cAMP】，兩個激活亞基【產(chǎn)生效應(yīng)】）是一種受cAMP激活的蛋白激酶，催化ATP分子上最遠(yuǎn)的磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到絲氨酸或蘇氨酸的羥基上。有一種A激酶錨定蛋白（AKAP）可以與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，將PKA限定在細(xì)胞特定的區(qū)域之中。

PKA催化的快反應(yīng)： PKA的底物以糖原磷酸化酶b激酶為主，PKA對其進(jìn)行磷酸化修飾，并以激活的糖原磷酸化酶b激酶為底物，轉(zhuǎn)變成糖原磷酸化酶a（可以催化糖原的磷酸化水解）

PKA催化的慢反應(yīng)：單獨(dú)的激活亞基進(jìn)入細(xì)胞核催化CRE結(jié)合蛋白(CREB)磷酸化，激活下游基因表達(dá)

【2】磷酸肌醇系統(tǒng)

通過此系統(tǒng)作用的激素有促性腺激素釋放因子（GnRH）、促甲狀腺激素釋放因子（TRF）、精氨酸加壓素（AVP）、血管緊張素II/III和腎上腺素（通過α1受體）

通過一系列激活途徑（基本同腺苷酸環(huán)化系統(tǒng)，只不過cAMP變?yōu)榱姿峒〈迹?，將信號傳遞到鈣離子（第二信使）。

鈣離子可以與DG（二酰甘油）和磷脂酰絲氨酸一同激活蛋白激酶C（PKC）。PKC激活后可以進(jìn)行多種靶蛋白或酶的磷酸化修飾，其主要底物包括膜受體、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、細(xì)胞骨架（和細(xì)胞的分泌有關(guān)）和限速酶

鈣離子可以激活鈣離子傳感器，如鈣調(diào)蛋白(CAM)。鈣調(diào)蛋白可以激活很多酶（臨時作為酶的亞基）；還可以激活依賴于CAM的蛋白激酶（CAMPKAII）,使其發(fā)生自我磷酸化，其底物為細(xì)胞骨架

（2）酶受體系統(tǒng)

【1】受體鳥苷酸環(huán)化系統(tǒng)

該類系統(tǒng)具有潛在的鳥苷酸環(huán)化酶活性（GC），以cGMP作為第二信使（心房利鈉肽【ANP】、腦利鈉肽【BNP】、C型利鈉肽【CNP】）激活依賴于cGMP的蛋白激酶（PKG）

【2】受體酪氨酸蛋白激酶系統(tǒng)（RTK）

1）通過該系統(tǒng)發(fā)揮作用的激素除了胰島素以外，還有許多生長因子（表皮生長因子【ECF】、血小板衍生因子【PDGF】、集落刺激因子【CSF】、神經(jīng)生長因子【NGF】、類胰島素生長因子【IGF】

2）具有潛在的酪氨酸蛋白激酶的活性

3）具有高度保守的結(jié)構(gòu)（配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)）。當(dāng)與相應(yīng)的生長因子結(jié)合后，受體的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，酪氨酸激酶區(qū)被激活。激酶的底物包括受體本身和細(xì)胞內(nèi)的一些其他蛋白質(zhì)，當(dāng)受體本身作為底物時，導(dǎo)致受體的自我磷酸化，進(jìn)一步刺激受體所具有的酪氨酸激酶的活性，為招募含有SH2結(jié)構(gòu)域和受體結(jié)合創(chuàng)造了條件，啟動了多種蛋白質(zhì)之間的相互作用和磷酸化級聯(lián)反應(yīng)

4）一般都會激活特定的基因表達(dá)（胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞核之中）

5）酪氨酸殘基的脫磷酸化有專門的蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶（PTP）催化

6）與細(xì)胞的癌變有密切的關(guān)系

有關(guān)細(xì)胞癌變：

細(xì)胞的癌變是指細(xì)胞的分裂失去控制。

癌基因（存在于基因組之中的癌基因是原癌基因或細(xì)胞癌基因，存在于腫瘤細(xì)胞基因組中的癌基因被稱為病毒癌基因）正常的原癌基因在細(xì)胞中是良性的，表達(dá)產(chǎn)物起著調(diào)節(jié)和控制細(xì)胞分化的作用。當(dāng)這些基因過量表達(dá)后，將會導(dǎo)致細(xì)胞的癌變

根據(jù)表達(dá)的產(chǎn)物，原癌基因有：蛋白激酶類、生長因子類、生長因子受體類、小G蛋白類、轉(zhuǎn)錄因子類

病毒癌基因是隨著病毒感染進(jìn)入細(xì)胞的，利用宿主的表達(dá)機(jī)器進(jìn)行表達(dá)之后，直接作用于宿主細(xì)胞與細(xì)胞生長和分裂有關(guān)的信號通路，使正常信號受到干擾

（3）NO系統(tǒng)

NO的化學(xué)本質(zhì)是自由基

在體內(nèi)，NO由一氧化氮合酶（NOS）合成催化產(chǎn)生，前體為L-Arg（精氨酸）

有三類的一氧化氮合酶

硝化甘油可用來治療心臟病，是因為硝化甘油可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成NO，有擴(kuò)張血管的作用（舒血管）（激活鳥苷酸環(huán)化酶，再激活PKG，最后再激活鈣離子通道，

在植物中NO（通過硝酸還原酶產(chǎn)生）作為信號分子，是生長發(fā)育的調(diào)節(jié)物，作為植物抵抗不兼容的病原體，激活一些防御基因的表達(dá)，導(dǎo)致蛋白發(fā)生亞硝基還原反應(yīng)，與蛋白質(zhì)上的半胱氨酸巰基共價結(jié)合

3.信號的終止

（1）激素-受體二聯(lián)體的解離，受體回歸無活性狀態(tài)

（2）受體脫敏（是受體的數(shù)量減少）

（3）第二信使的降解，降解第二信使，阻止受體的繼續(xù)活化

（4）G蛋白的自我滅活

有許多的G蛋白的酶活性需要GAP的幫忙，GAP可以提高GTP的活性，從而加快G蛋白滅活的速率

霍亂是一種腸道傳染病，由霍亂弧菌引起，會產(chǎn)生一種霍亂毒素（CT，外毒素），可以修飾Gs蛋白被修飾后，GTP酶的活性立刻消失，導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶（AC）的持續(xù)環(huán)化，導(dǎo)致cGMP不斷產(chǎn)生，PKA的不斷激活，效應(yīng)不斷產(chǎn)生。

百日咳毒素（PT）可以阻止結(jié)合在活化的G蛋白α亞基上GTP與GDP的互相轉(zhuǎn)換，之后同霍亂毒素。

（5）蛋白質(zhì)的去磷酸化

催化磷酸酯鍵水解的蛋白磷酸酶（PPP），使蛋白恢復(fù)到脫磷酸化狀態(tài)

阿法替尼是一種治療非小細(xì)胞肺癌的藥物（本質(zhì)上是一些蛋白激酶的抑制劑），對過度表達(dá)的產(chǎn)物進(jìn)行不可逆性抑制

4.信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的整合

第四節(jié) 激素調(diào)節(jié)及其反饋

長反饋：靶腺分泌的最終激素與CNS，下丘腦或腦垂體上內(nèi)源的受體結(jié)合，阻止激素從這些細(xì)胞的釋放

短反饋：腦垂體分泌的激素與下丘腦上的內(nèi)源受體結(jié)合，最終抑制下丘腦分泌激素

超短反饋：下丘腦分泌的激素抑制自身的分泌