1、脂肪的動員，脂肪酸β-氧化，酮體的生成、利用及調(diào)節(jié)

一、甘油三酯氧化分解產(chǎn)生大量ATP

1）甘油三酯分解代謝從脂肪動員開始。

脂肪動員：指儲存在白色脂肪細胞內(nèi)的脂肪在脂肪酶作用下，逐步水解，釋放出游離脂肪酸（FFA）和甘油供其他組織細胞氧化利用。

主要酶和蛋白：激素敏感性脂肪酶（關(guān)鍵酶）、脂肪組織甘油三酯脂肪酶（ATGL）、脂滴包被蛋白-1（Perilipin-1）、甘油一酯脂肪酶。

脂解激素：能啟動脂肪動員、促進脂肪水解為FFA和甘油的激素，如胰高血糖素、腎上腺素、去甲腎上腺素、促甲狀腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素。

抗脂解激素：胰島素、PGE2能對抗脂解激素的作用，抑制脂肪動員。

主要過程：

禁食、饑餓、交感神經(jīng)興奮，腎上腺素、去甲腎上腺素、胰高血糖素分泌增加，作用與白色脂肪細胞膜受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，使腺苷酸環(huán)化為cAMP，激活PKA，使胞質(zhì)內(nèi)的脂滴包被蛋白-1、激素敏感性脂肪酶磷酸化。磷酸化的脂滴包被蛋白-1一方面激活ATGL，另一方面使磷酸化的激素敏感性脂肪酶轉(zhuǎn)移至脂滴表面。

ATGL催化，甘油三酯分解為甘油二酯、脂肪酸。

激素敏感性脂肪酶催化，甘油二酯分解為甘油一酯、脂肪酸。

甘油一酯脂肪酶酶催化，甘油一酯分解為甘油、脂肪酸。

游離脂肪酸不溶于水，結(jié)合血漿清蛋白在血漿中運輸，主要被心、肝、骨骼肌利用。

?? 每分子血漿清蛋白結(jié)合10分子FFA。

2）甘油轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸甘油后被利用。

甘油可直接經(jīng)血液運輸至肝、腸、腎。

在甘油激酶作用下，甘油轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸甘油，然后脫氫生成磷酸二羥丙酮，經(jīng)糖代謝途徑分解或轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟恰?/p>

肝的甘油激酶活性最高，脂肪動員產(chǎn)生的甘油主要被肝攝取，而脂肪、骨骼肌甘油激酶活性低，對甘油的攝取有限。

3）β-氧化是脂肪酸分解的核心過程。

除腦外，機體大多數(shù)組織均可氧化脂肪酸，以肝、心肌、骨骼肌能力最強。發(fā)生在細胞質(zhì)和線粒體。

Ⅰ脂肪酸活化為脂酰CoA

細胞質(zhì)內(nèi)。脂肪酸由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體外膜上的脂酰CoA合成酶催化活化為脂酰CoA，需要ATP、CoA、Mg2+參與。

?? 脂酰CoA含高能硫酯鍵，不僅可提高反應活性，還可增加脂肪酸的水溶性。焦磷酸分解還消耗1分子ATP，活化共消耗2個高能磷酸鍵。

Ⅱ脂酰CoA進入線粒體(脂肪酸β-氧化的限速步驟)

催化β-氧化的酶系存在于線粒體基質(zhì)。長鏈脂酰CoA不能直接透過線粒體內(nèi)膜，需要肉堿協(xié)助轉(zhuǎn)運。

存在于線粒體外膜的肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ（關(guān)鍵酶）催化長鏈脂酰CoA與肉堿合成脂酰肉堿，后者在線粒體內(nèi)膜肉堿-脂酰肉堿轉(zhuǎn)位酶作用下，通過內(nèi)膜進入線粒體基質(zhì)，同時將等分子肉堿轉(zhuǎn)運至細胞質(zhì)。進入線粒體的脂酰肉堿在線粒體內(nèi)膜內(nèi)側(cè)的肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅱ作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)橹oA并釋放肉堿。

?? 丙二酸單酰CoA抑制肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ活性。

Ⅲ脂酰CoA分解產(chǎn)生乙酰CoA、FADH2、NADH

線粒體內(nèi)脂肪酸β-氧化酶系作用下，從脂?；?碳原子開始，進行脫氫、加水、再脫氫、硫解四步反應，完成一次β-氧化。

脫氫：生成1分子FADH2。生成反式

加水

再脫氫：生成1分子NADH+H+

硫解：生成1分子乙酰CoA和少2個碳的脂酰CoA。

少2個碳的脂酰CoA再經(jīng)過上述步驟，最終完成β-氧化。

生成的FADH2、NADH經(jīng)氧化磷酸化，產(chǎn)生ATP。生成的乙酰CoA主要經(jīng)TCA徹底氧化，在肝部分轉(zhuǎn)變?yōu)橥w，經(jīng)血液運輸至肝外組織利用。

Ⅳ脂肪酸氧化產(chǎn)生大量ATP：

以軟脂肪酸為例（16碳）：1分子軟脂肪酸經(jīng)7次β-氧化，產(chǎn)生7分子FADH2、7分子NADH、8分子乙酰CoA。共產(chǎn)生7×1.5+7×2.5+8×10=108，活化階段消耗2分子高能磷酸鍵，則凈產(chǎn)生106分子ATP。

4）不同脂肪酸有不同的氧化方式。（了解）

2? 不飽和脂肪酸β-氧化需要轉(zhuǎn)變構(gòu)型。

2? 超長碳鏈脂肪酸需先在過氧化酶體氧化成較短碳鏈脂肪酸。

2? 丙酰CoA轉(zhuǎn)變?yōu)殓牾oA進行氧化。

人體有極少數(shù)奇數(shù)碳脂肪酸經(jīng)β-氧化產(chǎn)生丙酰CoA，支鏈氨基酸氧化分解也產(chǎn)生丙酰CoA。

丙酰CoA經(jīng)β-羧化酶、異構(gòu)酶轉(zhuǎn)變?yōu)殓牾oA——TCA

2? 脂肪酸氧化還可在遠側(cè)甲基端進行——即ω-氧化

與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)緊密結(jié)合的脂肪酸ω-氧化酶系由羧化酶、脫氫酶、NADP、NAD+及細胞色素P-450等組成。脂肪酸ω-甲基碳原子在脂肪酸ω-氧化酶系作用下，經(jīng)ω-羥基脂肪酸、ω-醛基脂肪酸等中間產(chǎn)物，形成α, ω-二羧酸。這樣，脂肪酸就能從任一端活化并進行β-氧化。

5）脂肪酸在肝內(nèi)分解產(chǎn)生酮體

酮體包括乙酰乙酸（30%）、β-羥丁酸（70%）和丙酮（微量）。

l? 酮體在肝線粒體內(nèi)生成。

酮體合成酶系

①2分子乙酰CoA縮合成乙酰乙酰CoA：乙酰乙酰硫解酶催化，釋放1分子CoA-SH。

②乙酰乙酰CoA與乙酰CoA縮合成羥基甲基戊二酸單酰CoA（HMG-CoA）：由HMG-CoA合酶催化，同時釋放出1分子CoA-SH。

③HMG-CoA裂解產(chǎn)生乙酰乙酸和乙酰CoA：HMG-CoA裂解酶催化。

④乙酰乙酸還原成β-羥丁酸：可逆反應 NADH供氫，β-羥丁酸脫氫酶催化。少量乙酰乙酸轉(zhuǎn)變?yōu)楸?/p>

l? 酮體在肝外組織（心、腦、腎、骨骼肌）氧化利用。

肝缺乏酮體利用酶系，但肝外許多組織有此酶系，可將酮體裂解為乙酰CoA，經(jīng)TCA徹底氧化。故酮體肝內(nèi)合成，肝外利用。

①乙酰乙酸的利用需先活化：

心、腎、腦、骨骼肌線粒體，由琥珀酰CoA轉(zhuǎn)硫酶催化生成乙酰乙酰CoA。

心、腎、腦線粒體，由乙酰乙酸硫激酶催化，直接活化成乙酰乙酰CoA。

②乙酰乙酰CoA硫解生成乙酰CoA

β-羥丁酸先轉(zhuǎn)變?yōu)橐阴Ｒ宜帷?/p>

正常情況丙酮生成量少（0.03~0.5mmol/L），可由肺呼出。

?? 長期饑餓/糖尿?。ê铣蓷l件），脂肪動員增強，酮體生成增加，嚴重時導致酮癥酸中毒，酮尿，特殊爛蘋果氣味。

l? 酮體是肝向肝外組織輸出能量的重要形式。

丙酮分子小，溶于水，可血液運輸，還能通過血腦屏障、肌組織的毛細血管壁。

心肌、腎皮質(zhì)利用酮體能力大于葡萄糖。腦組織雖不能進行β-氧化利用脂肪酸，但能有效利用酮體。當葡萄糖供應充足時，腦優(yōu)先利用葡萄糖；當葡萄糖供應不足/利用障礙，酮體是腦的主要能源物質(zhì)。

l? 酮體生成的調(diào)節(jié)

①餐食狀態(tài)：

②糖代謝：糖代謝減弱，脂酸β-氧化及酮體生成均加強。草酰乙酸減少，乙酰CoA進入TVA障礙而堆積，酮體生成增加。

糖代謝旺盛，FFA主要合成磷脂和甘油三酯；乙酰CoA合成增加，后者經(jīng)乙酰CoA羧化酶轉(zhuǎn)變?yōu)楸釂熙oA。

③丙二酸單酰CoA抑制酮體生成：糖代謝旺盛，乙酰CoA、檸檬酸增多，別構(gòu)激活乙酰CoA羧化酶，促進丙二酸單酰CoA合成，后者競爭性抑制肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ，抑制β-氧化。

二、甘油三酯的合成代謝

不同來源脂肪酸在不同器官以不同的途徑合成甘油三酯

1）TG合成的主要場所：細胞質(zhì)

肝：合成能力最強。但不能儲存TG，需與載脂蛋白、磷脂、膽固醇組成極低密度脂蛋白（VLDL）分泌入血，運輸至肝外組織。

脂肪組織：脂肪細胞是機體儲存甘油三酯的脂庫。主要以葡萄糖為原料合成脂肪，也利用

CM或VLDL中的脂肪酸合成脂肪。

小腸：利用脂肪消化產(chǎn)物再合成脂肪。

?? 營養(yǎng)不良，中毒，必需脂肪酸、膽堿或蛋白質(zhì)缺乏可引起肝細胞VLDL生成障礙，導致甘油三酯在肝細胞蓄積，引起脂肪肝。

2）甘油和脂肪酸是合成TG的主要原料。

3）合成途徑有甘油一酯途徑和甘油二酯途徑。

l? 脂肪酸活化為脂酰CoA

l? 甘油一酯途徑：小腸黏膜細胞

由脂酰CoA轉(zhuǎn)移酶催化，ATP功能，將脂酰CoA的脂?；D(zhuǎn)移至2-甘油一酯羥基上合成TG。

l? 甘油二酯途徑：肝、脂肪組織

以α-磷酸甘油為起始物，先合成1，2-甘油二酯，再經(jīng)酯化生成TG。

?? 合成TG的脂肪酸可相同，也可不同。

?? 肝、腎含有甘油激酶，可催化游離甘油磷酸化生成3-磷酸甘油。脂肪細胞缺乏此酶不能直接甘油合成TG。

2、脂肪酸的合成及其調(diào)節(jié)

內(nèi)源性脂肪酸的合成需先合成軟脂酸再加工延長。

一、軟脂酸由乙酰CoA在脂肪酸合酶復合體催化下合成。

1）合成部位：細胞質(zhì)。

?? 脂肪合酶復合體存在于肝（活性最強）、腎、腦、肺、乳腺、脂肪等組織的細胞質(zhì)內(nèi)。

肝是人體合成脂肪酸的主要場所。

?? 雖然脂肪組織能以葡萄糖代謝的中間產(chǎn)物為原料合成脂肪酸，但脂肪組織的脂肪酸來源主要是小腸消化吸收的外源性脂肪酸和肝合成的內(nèi)源性脂肪酸。

2）合成原料：乙酰CoA、ATP、HCO3-、NADPH、Mn2+。??

乙酰CoA主要來自葡萄糖，在線粒體內(nèi)產(chǎn)生，不能自由透過線粒體內(nèi)膜，通過檸檬酸-丙酮酸循環(huán)進入細胞質(zhì)。

?? 檸檬酸-丙酮酸循環(huán)：

NADPH主要來自磷酸戊糖途徑，以及細胞質(zhì)中蘋果酸酶催化的反應。

3）合成過程：1分子軟脂酸由1分子乙酰CoA與7分子丙二酸單酰CoA縮合而成。

第一步：乙酰CoA轉(zhuǎn)化成丙二酸單酰CoA。乙酰CoA羧化酶（關(guān)鍵酶）、Mn2+作激活劑，含生物素輔基（轉(zhuǎn)移羧基）。

?? 酶活性受別構(gòu)調(diào)節(jié)和磷酸化、去磷酸化修飾調(diào)節(jié)

兩種存在形式：無活性原聚體、有活性多聚體。

別構(gòu)調(diào)節(jié)：檸檬酸、異檸檬酸別構(gòu)激活；軟脂酰CoA及其他長鏈脂酰CoA別構(gòu)抑制。

化學修飾：胰高血糖素激活一種由AMP激活的蛋白激酶，使酶蛋白磷酸化而失活。胰島素能去磷酸化，恢復酶蛋白活性。

高糖膳食促進乙酰CoA羧化酶蛋白合成，增加酶活性。

第二步：軟脂酸經(jīng)7次縮合-還原-脫水-再還原基本反應循環(huán)。各種脂肪酸生物合成的過程基本相似，均以丙二酸單酰CoA為基本原料，從乙酰CoA及丙二酸單酰CoA合成長鏈脂肪酸，是一個重復加成過程，每次延長2個碳原子。

?? 大腸桿菌脂肪酸合酶復合體

?；d體蛋白，含-SH，是脂?；d體。其輔基是4′-磷酸泛酰氨基乙硫醇

哺乳動物脂肪酸合酶復合體是由2個相同亞基首尾相連形成的二聚體，7種酶活性都在1條多肽鏈上，屬多功能酶，有一個基因編碼。每個亞基含有3個結(jié)構(gòu)域。

結(jié)構(gòu)域1與底物的進入、縮合反應有關(guān)。

結(jié)構(gòu)域2催化還原反應，還有一個肽段（?；d體蛋白ACP）。

結(jié)構(gòu)域3含有硫酯酶，與脂肪酸的釋放有關(guān)。

?? 細菌軟脂酸合成步驟：

①乙酰CoA經(jīng)乙酰轉(zhuǎn)移酶被轉(zhuǎn)移至ACP的-SH，再從ACP-SH轉(zhuǎn)移至β-酮脂酰合酶的半胱氨酸-SH。

②丙二酸單酰CoA經(jīng)丙二酸單酰轉(zhuǎn)移酶，先脫去HSCoA，再與ACP的-SH縮合。

③縮合：β-酮脂酰合酶上連接的乙酰基與ACP上的丙二酸單?；s合，生成β-酮丁酰ACP，釋放CO2。

④加氫：NADPH供氫

⑤加氫：NADPH供氫，生成丁酰ACP。

丁酰是第一輪產(chǎn)物，碳原子增加至4個。然后丁酰由ACP的-SH轉(zhuǎn)移至E1-半胱-SH（β-酮脂酰合酶上）。，ACP的-SH又可結(jié)合另一丙二酸單?；?，同上述反應，經(jīng)7次循環(huán)和硫酯酶水解，產(chǎn)生軟脂酸。

?

二、軟脂酸延長在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)進行。

更長的脂肪酸通過對軟脂酸加工、延長完成。

1）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脂肪酸延長途徑以丙二酸單酰CoA為二碳單位供體。

由 NADPH+H+ 供氫經(jīng)縮合、加氫、脫水、再加氫等一輪反應增加2個碳原子，合成過程類似軟脂酸合成，但脂?；皇且訟CP為載體，而是連在CoASH上進行反應，可延長至24碳，以18碳硬脂酸為最多。

2）線粒體脂肪酸延長途徑以乙酰CoA為二碳單位供體。

由 NADPH+H+供氫，過程與β-氧化的逆反應基本相似，需α-β烯酰還原酶，一輪反應增加2個碳原子，可延長至24碳或26碳，以18碳硬脂酸最多。

三、不飽和脂肪酸的合成需要去飽和酶催化——了解

人體只含有Δ4、Δ5、Δ8、Δ9去飽和酶，缺乏Δ9以上去飽和酶，人體只能合成軟油酸、油酸等單不飽和脂肪酸，不能合成亞油酸、α-亞麻酸及花生四烯酸等多不飽和脂肪酸，因此人體必須從食物中獲取這些必需脂肪酸。

植物含有Δ9以上的去飽和酶，故能合成Δ9以上的多不飽和脂肪酸。

四、脂肪酸合成的調(diào)節(jié)——了解

1）代謝物改變原料供應量和乙酰CoA羧化酶活性調(diào)節(jié)脂肪酸合成。

2? 底物ATP、NADPH、乙酰CoA促進脂肪酸合成。

2? 脂酰CoA是乙酰CoA羧化酶的別構(gòu)抑制劑。高糖膳食和脂肪動員抑制酶活性。

2? 進食糖類或糖代謝加強，NADPH、乙酰CoA供應增多，異檸檬酸、檸檬酸堆積，有利于脂酸的合成。

2）胰島素是調(diào)節(jié)脂肪酸合成（促進）的主要激素。

3）脂肪酸合酶抑制劑可明顯減緩腫瘤生長，減輕體重，是極有潛力的抗腫瘤和抗肥胖的候選藥物。