既往多款PD-1單抗在晚期胃癌一線治療中的大III期研究獲得陽性結(jié)果，并接連進(jìn)入指南推薦，打破了傳統(tǒng)以化療作為標(biāo)準(zhǔn)治療的格局。這些振奮人心的結(jié)果讓研究者對(duì)PD-1單抗在胃癌圍術(shù)期的探索也充滿期待。將免疫治療前移，是否能進(jìn)一步為患者帶來新的獲益？然而，近期陸續(xù)報(bào)出的Attraction-5和Keynote-585兩項(xiàng)大III期研究陰性結(jié)果為我們潑了一盆冷水。

胃癌術(shù)后輔助為何失敗？

基于今年ASCO大會(huì)報(bào)出的Attraction-5[1]最新結(jié)果，pStage III G/GEJ癌癥患者術(shù)后輔助治療在化療基礎(chǔ)上增加納武利尤單抗，并不能帶來RFS的明顯提升。其中，納武利尤單抗+化療組和安慰劑+化療組的3年RFS率分別為68.4%（95%CI，63.0-73.2）和65.3%（95%CI，59.9-70.2）（圖1）。但值得注意的是，在亞組分析中PD-L1≥1%的患者能夠在納武利尤單抗加入后得到顯著獲益，這意味著對(duì)于PD-L1表達(dá)陽性的患者，采用PD-1單抗治療仍具有重要價(jià)值。是否在胃癌根治術(shù)后，腫瘤微環(huán)境出現(xiàn)重大改變，PD-L1陽性相關(guān)細(xì)胞已幾乎被消除，導(dǎo)致PD-1單抗的加入并未能進(jìn)一步增加患者獲益？即使存在少量殘存病灶，是否化療的殺傷已基本足夠？

圖1

新輔助的加入是否帶來新希望？

胃癌的圍術(shù)期治療仍是以化療作為標(biāo)準(zhǔn)手段。經(jīng)典的RESOLVE研究[2]探討了圍術(shù)期SOX方案和術(shù)后CAPOX或SOX輔助治療方案的差異。該研究結(jié)果顯示，對(duì)于cT4a/N+M0或cT4b/NxM0的局部進(jìn)展期胃癌患者，術(shù)前進(jìn)行3周期SOX化療，術(shù)后5個(gè)周期SOX方案聯(lián)合3周期S-1單藥方案，相較于單純術(shù)后CAPOX或SOX輔助治療可顯著提升3年DFS率和R0切除率。該研究證實(shí)了這類患者圍術(shù)期治療的必要性，也體現(xiàn)了新輔助治療可能在其中發(fā)揮的重要作用。

在此基礎(chǔ)上，近年來陸續(xù)有多項(xiàng)研究嘗試將PD-(L)1單抗加入其中，期望帶來更優(yōu)療效。在Keynote-585研究報(bào)出之前，前期多項(xiàng)結(jié)果均為II期小樣本單臂研究，而其中2022年ASCO上公布的DANTE[3]研究以及今年ASCO公布的特瑞普利聯(lián)合SOX/XELOX研究(NCT04250948)[4]是相對(duì)參考意義更大的開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照研究。這兩項(xiàng)研究先后獲得具有前景的病理緩解結(jié)果。DANTE研究中，阿替利珠單抗聯(lián)合FLOT與FLOT組相比，在病理降期和病理緩解上顯示出獲益，且在PD-L1高表達(dá)和MSI-H人群獲益更明顯。而在特瑞普利聯(lián)合SOX/XELOX的圍術(shù)期研究中，與單純化療組相比，特瑞普利單抗的加入也將TRG 0/1的比例從20%提升到了44%（圖2）。盡管已有多項(xiàng)II期臨床研究獲得令人欣喜的初步結(jié)果，然而近期Kynote-585的大III期研究結(jié)果確令人失望。2023年6月20日，默沙東正式宣布帕博利珠單抗聯(lián)合順鉑和卡培他濱或聯(lián)合順鉑和5-氟尿嘧啶圍術(shù)期治療局晚期可切除胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌研究失敗。該研究設(shè)置了兩個(gè)主要終點(diǎn)，分別為病理完全緩解率（pCR）和無事件生存（EFS）。與單純化療組相比，帕博利珠單抗的加入使pCR獲得顯著改善，但EFS未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。這幾項(xiàng)研究提示我們，是否在胃癌新輔助化療中加入免疫治療，盡管能帶來短期內(nèi)明顯的病理緩解，但長(zhǎng)期生存并不能顯著改善？這與PD-(L)1加入圍術(shù)期治療后不良反應(yīng)尤其是免疫相關(guān)不良反應(yīng)的增加是否有關(guān)？

圖2

未來如何布局？

基于胃癌圍術(shù)期免疫治療目前的探索結(jié)果，我們基本可以猜測(cè)，PD-(L)1單抗在新輔助階段的介入能夠一定程度提升縮瘤效應(yīng)，相比單純化療進(jìn)一步促進(jìn)病理降期。但這種病理緩解的改善是否會(huì)最終轉(zhuǎn)化成生存獲益，可能結(jié)果并不如想象中理想，或需要再細(xì)分獲益人群特征。而單純的術(shù)后輔助中增加PD-1單抗，可能由于腫瘤微環(huán)境的重大變化，基于PD-1/PD-L1相關(guān)通路的調(diào)控難以在其中發(fā)揮重要作用，要想在傳統(tǒng)輔助化療上有新突破，可能需要考慮其他免疫靶點(diǎn)的加持，如PD-1/CTLA-4的搭配或一些免疫激動(dòng)劑的聯(lián)用，或許能夠有更多機(jī)會(huì)調(diào)動(dòng)T淋巴細(xì)胞遷移至腫瘤，進(jìn)一步延長(zhǎng)無病生存期？周圍淋巴結(jié)的清掃是否導(dǎo)致免疫治療在該階段難以發(fā)揮作用調(diào)動(dòng)T淋巴細(xì)胞？亦或是輔助化療已足夠應(yīng)對(duì)殘存病灶并抑制相關(guān)高危復(fù)發(fā)因素？更多探索結(jié)果我們拭目以待！

參考文獻(xiàn)：

[1] Masanori Terashima et al. 2023 ASCO, Oral Abstract #4000.

[2] Xiaotian Zhang, et al. Perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in patients with locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy (RESOLVE): an open-label, superiority and non-inferiority, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):1081-1092.

[3] Salah-Eddin Al-Batran. et al. 2022 ASCO, Oral Abstract #4003.

[4] Shuqiang Yuan et al. 2023 ASCO, Oral Abstract #4001.