Nature子刊：星形膠質(zhì)細(xì)胞在A(yíng)D、PD等神經(jīng)退行性疾病中的作用機(jī)制
越來(lái)越多的人認(rèn)識(shí)到，非神經(jīng)細(xì)胞參與了多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生、發(fā)展和病理。本文綜述了星形膠質(zhì)細(xì)胞在阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮性側(cè)索硬化癥等疾病中的作用。闡述了神經(jīng)退行性疾病進(jìn)展過(guò)程中星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)特征如何改變，并且可能與功能改變有關(guān)。
1. 引言
星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種主要膠質(zhì)細(xì)胞類(lèi)型，是發(fā)育中大腦和成年大腦神經(jīng)回路功能中公認(rèn)的調(diào)節(jié)器。在大腦的發(fā)育過(guò)程中，星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)誘導(dǎo)神經(jīng)元突觸形成、消除和成熟的多種機(jī)制參與回路發(fā)育。
在成年大腦中，星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于維持神經(jīng)元環(huán)境至關(guān)重要，并參與諸如神經(jīng)遞質(zhì)從突觸間隙再循環(huán)、維持血腦屏障（BBB）和調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)等過(guò)程。星形膠質(zhì)細(xì)胞可以感知神經(jīng)遞質(zhì)，并隨著細(xì)胞內(nèi)鈣水平的增加而做出反應(yīng)，它們也有能力通過(guò)釋放神經(jīng)遞質(zhì)向神經(jīng)元發(fā)出信號(hào)。
2. 星形膠質(zhì)細(xì)胞生理變化
不同許多神經(jīng)退行性疾?。∟Ds）中存在的病理對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞功能的影響，以及星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能改變對(duì)神經(jīng)元和神經(jīng)變性進(jìn)展的影響[Fig.1]。
Figure 1 與神經(jīng)變性進(jìn)展相關(guān)的星形膠質(zhì)細(xì)胞生理變化
2.1 星形膠質(zhì)細(xì)胞與蛋白?。╬roteinopathies）
在許多NDs中一個(gè)常見(jiàn)的病理特征是具有聚集能力的特定蛋白質(zhì)的積累，導(dǎo)致蛋白質(zhì)病變。不同聚集物種對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的相對(duì)毒性仍在爭(zhēng)論中。
在A(yíng)LS的情況下，TDP43聚集體由于亞細(xì)胞定位錯(cuò)誤可直接影響星形膠質(zhì)細(xì)胞的存活。在A(yíng)D的情況下，含有聚集的Aβ淀粉樣斑塊會(huì)觸發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)。星形膠質(zhì)細(xì)胞還參與類(lèi)淋巴系統(tǒng)的液體清除途徑。在A(yíng)D中，約65%的Aβ肽通過(guò)類(lèi)淋巴系統(tǒng)從大腦中去除。這些發(fā)現(xiàn)表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙可能導(dǎo)致或受多種NDs相關(guān)蛋白病的影響。
2.2 鈣穩(wěn)態(tài)失衡
在生理?xiàng)l件下，星形膠質(zhì)細(xì)胞中的鈣信號(hào)傳導(dǎo)與廣泛的過(guò)程相關(guān)，包括它們與突觸的相互作用。在SOD1G93A小鼠ALS模型中觀(guān)察到細(xì)胞內(nèi)鈣水平的異常增加，涉及細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的鈣的釋放。在HD和AD中的小鼠模型中觀(guān)察到星形膠質(zhì)細(xì)胞自發(fā)鈣活性的改變，AD上調(diào)，HD下調(diào)。這表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣生理在神經(jīng)變性進(jìn)展的早期受到影響，并可能參與鄰近神經(jīng)元的突觸活動(dòng)功能障礙。
鈣是星形膠質(zhì)細(xì)胞中許多功能的重要第二信使，鈣動(dòng)力學(xué)的整體沉默對(duì)基底突觸傳遞有害。這意味著需要更好地理解NDs中星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)的分子機(jī)制，以實(shí)現(xiàn)其特異性靶向，而不改變星形膠質(zhì)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)作用。
2.3 突觸活性與離子穩(wěn)態(tài)
星形膠質(zhì)細(xì)胞的另一個(gè)重要作用是神經(jīng)遞質(zhì)的攝取和循環(huán)。谷氨酸是大腦中的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在生理?xiàng)l件下，估計(jì)80%釋放到突觸間隙的谷氨酸會(huì)通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)體被星形膠質(zhì)細(xì)胞所吸收和再循環(huán)。
黑質(zhì)或紋狀體中星形膠質(zhì)細(xì)胞中GLT1的敲低足以誘導(dǎo)與PD中所見(jiàn)的分子和行為水平重疊的變化，包括神經(jīng)元死亡和星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)。這表明谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白水平、功能或定位的改變將改變細(xì)胞外空間中谷氨酸的水平，可能導(dǎo)致興奮性毒性和神經(jīng)變性。
2.4 能量學(xué)和脂質(zhì)代謝
有研究表明AD、PD、ALS和HD的能量代謝受損。星形膠質(zhì)細(xì)胞被認(rèn)為是這些損傷的最前沿，因?yàn)樯窠?jīng)元被BBB從全身循環(huán)中分離出來(lái)，并依賴(lài)星形膠質(zhì)細(xì)胞獲得代謝底物。
星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元-乳酸穿梭機(jī)制將谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體活性與葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸結(jié)合起來(lái)，然后將乳酸輸出到神經(jīng)元以供能量使用。星形膠質(zhì)細(xì)胞乳酸鹽是記憶功能所必需的，并且可以調(diào)節(jié)突觸的可塑性。同時(shí)，谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性是星形膠質(zhì)細(xì)胞–神經(jīng)元–乳酸穿梭的核心。
3. NDs影響星形膠質(zhì)細(xì)胞的遺傳風(fēng)險(xiǎn)
3.1 富集在星形膠質(zhì)細(xì)胞中基因的突變
亞歷山大?。ˋxD），主要由富集在星形膠質(zhì)細(xì)胞中基因變異引起。AxD是由GFAP突變引起的，GFAP編碼一種細(xì)胞骨架蛋白，在星形膠質(zhì)細(xì)胞中高度富集，通常用作大腦中的星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物。
3.2 表達(dá)在多種細(xì)胞的基因突變
NDs也可由體內(nèi)許多細(xì)胞類(lèi)型（包括星形膠質(zhì)細(xì)胞）表達(dá)的基因突變引起的。在HD的HTT突變中，在神經(jīng)元HTT突變具有廣泛的細(xì)胞后果，包括突觸功能、離子穩(wěn)態(tài)、自噬和代謝的異常。星形膠質(zhì)細(xì)胞中突變體Htt的表達(dá)足以驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)的變化，并有助于神經(jīng)退化。
在PD中，包括PTEN誘導(dǎo)的激酶1基因（PINK1）、帕金基因（PRKN）和LRRK2在內(nèi)的基因突變都能夠誘導(dǎo)帕金森病表型，其中一些已被證明以細(xì)胞固有方式影響星形膠質(zhì)細(xì)胞功能。ALS的突變也作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元。
3.3 富集在神經(jīng)元中的基因突變
對(duì)罕見(jiàn)的神經(jīng)變性家族病例的研究揭示了額顳葉癡呆病例中微管相關(guān)蛋白tau基因（MAPT）的變異。MAPT的表達(dá)是神經(jīng)元特異性的。
Figure 2 與NDs風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的表達(dá)于星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的基因
4. 星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)
轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究表明，許多NDs的特征是多種細(xì)胞類(lèi)型中基因和蛋白質(zhì)的大網(wǎng)絡(luò)發(fā)生變化。隨著測(cè)序技術(shù)進(jìn)一步發(fā)展，能夠分析單個(gè)細(xì)胞，這導(dǎo)致了NDs中星形膠質(zhì)細(xì)胞病理亞群的復(fù)雜異質(zhì)性的闡明[table 2]。
4.1 隨著年齡增長(zhǎng)，突觸支持降低
星形膠質(zhì)細(xì)胞在生理老化中也表現(xiàn)出一些反應(yīng)性標(biāo)志物。細(xì)胞分選或星形膠質(zhì)細(xì)胞RNA測(cè)序表明，老年小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞中上調(diào)的基因與免疫信號(hào)通路和突觸消除相關(guān)，如補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的成分，包括C3。與年輕小鼠相比，老年小鼠中表達(dá)反應(yīng)基因（Serpina3n和Cxcl10）的星形膠質(zhì)細(xì)胞比例增加，這表明老年星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)免疫激活更敏感。
總之，在生理老化過(guò)程中，星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元突觸的自然支持減少，反應(yīng)性更強(qiáng)，從而創(chuàng)造了一個(gè)不適合突觸功能的環(huán)境。
4.2 星形膠質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)支持降低
在A(yíng)D、ALS、PD和HD患者的死后組織中，與年齡匹配的對(duì)照組相比，前額葉皮質(zhì)、運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、黑質(zhì)和尾狀核中C3+星形膠質(zhì)細(xì)胞的比例分別顯著增加。但并非所有星形膠質(zhì)細(xì)胞變化都是負(fù)性的，某些變化可能是為了補(bǔ)償大腦環(huán)境的變化。例如，AD中星形膠質(zhì)細(xì)胞中抗氧化系統(tǒng)的成分上調(diào)，這可能對(duì)氧化應(yīng)激有保護(hù)作用。
4.3 區(qū)域異質(zhì)性和反應(yīng)性
來(lái)自不同腦區(qū)的星形膠質(zhì)細(xì)胞被分子編碼以支持同一腦區(qū)的神經(jīng)元，這一觀(guān)點(diǎn)導(dǎo)致了一種假說(shuō)，可以解釋為什么特定腦區(qū)在不同的NDs中受到不成比例的影響。
在先前討論的衰老小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞的研究中，盡管來(lái)自所有大腦區(qū)域的星形膠質(zhì)細(xì)胞中上調(diào)的基因與免疫途徑相關(guān)，但它們的上調(diào)程度不同。皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞隨年齡變化最少，而小腦、海馬和紋狀體（受不同NDs影響的區(qū)域）的星形膠質(zhì)細(xì)胞則表現(xiàn)出更多的變化。
除了區(qū)域異質(zhì)性外，NDs中還存在廣泛的星形膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)。這些狀態(tài)與疾病分期和病理有關(guān)。總之，穩(wěn)態(tài)、促突觸的星形膠質(zhì)細(xì)胞在年輕大腦中最為突出，但隨著年齡的增長(zhǎng)，會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榉磻?yīng)性狀態(tài)，從而創(chuàng)造一個(gè)不太支持神經(jīng)元突觸的環(huán)境[Fig.3]。
Figure 3 衰老和疾病中星形膠質(zhì)細(xì)胞分子表型的轉(zhuǎn)變
4.4 星形膠質(zhì)細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)和空間分析
對(duì)AD患者的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)集進(jìn)行加權(quán)基因相關(guān)網(wǎng)絡(luò)分析，得出13個(gè)蛋白質(zhì)共表達(dá)模塊，可分為六大類(lèi)：突觸、線(xiàn)粒體功能，糖代謝、細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞骨架和RNA結(jié)合/剪接。糖代謝模塊富含星形膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)和小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)蛋白質(zhì)，并且與認(rèn)知損傷程度具有最強(qiáng)的相關(guān)性。它在無(wú)癥狀A(yù)D早期增加，強(qiáng)調(diào)該模塊是治療干預(yù)的機(jī)會(huì)窗口，以減輕癡呆的進(jìn)展。
蛋白質(zhì)和RNA變化相對(duì)于病理的空間定位，如淀粉樣斑塊、tau纏結(jié)、營(yíng)養(yǎng)不良軸突和腦血管病，將有助于解剖神經(jīng)變性中的異質(zhì)性星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)，以及這些反應(yīng)是否取決于特定病理。
5. 治療干預(yù)的途徑
鑒于NDs中星形膠質(zhì)細(xì)胞改變的多種方式，因此對(duì)多種疾病的靶向治療愈發(fā)重要。在本節(jié)中，文中討論了現(xiàn)有的治療方案，并考慮了基于最近發(fā)現(xiàn)的新方法[Fig.4]。
Figure 4 神經(jīng)退行性疾病中靶向星形膠質(zhì)細(xì)胞的治療策略
總 結(jié)
NDs不能再被視為影響神經(jīng)元的細(xì)胞自主性疾病，對(duì)這些疾病的整體理解應(yīng)將其視為對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)環(huán)境的破壞。因?yàn)樾切文z質(zhì)細(xì)胞是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的重要組成部分，星形膠質(zhì)細(xì)胞功能的改變將有助于病理學(xué)的進(jìn)展，甚至可能引發(fā)病理學(xué)的發(fā)展。
星形膠質(zhì)細(xì)胞的改變包括功能的毒性增加和基本功能的損害?？傊?，基因突變、RNA水平和蛋白質(zhì)水平的改變以及環(huán)境中的壓力變化均會(huì)導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞功能的改變，從而導(dǎo)致神經(jīng)變性。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41592-022-01621-0
參考文獻(xiàn)：
Brandebura, Ashley N et al. “Astrocyte contribution to dysfunction, risk and progression in neurodegenerative disorders.” Nature reviews. Neuroscience, 10.1038/s41583-022-00641-1. 31 Oct. 2022, doi:10.1038/s41583-022-00641-1
編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）
校審：Simon（brainnews編輯部）
