約有5%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者因DNA錯配修復(fù)（dMMR）缺陷而具有高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H），從而對免疫治療，尤其是免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療高度敏感。事實上，對于MSI-H或dMMR mCRC患者，接受ICIs治療的患者展示出良好的縮瘤效果和生存周期的延長。然而，大多數(shù)mCRC患者為錯配修復(fù)功能正常（pMMR）和微衛(wèi)星穩(wěn)定性（MSS），因而對ICIs治療耐藥。本綜述旨在概述克服ICIs耐藥的策略，目前正在進行的研究匯總，以及篩選出從免疫治療中獲益的MSS或dMMR mCRC患者的方式探索。

——結(jié)直腸癌流行病學(xué)——

結(jié)直腸癌每年有近90萬人死亡。除了人口老齡化和高收入國家的飲食習(xí)慣外，肥胖、缺乏體育鍛煉和吸煙等不利風(fēng)險因素也會增加患癌的風(fēng)險。病理生理學(xué)理解的進步增加了局部和晚期疾病的治療選擇，導(dǎo)致了個體治療方案的出現(xiàn)。治療包括

內(nèi)窺鏡和手術(shù)局部切除、術(shù)前放療降期和全身系統(tǒng)治療、局部消融治療、姑息性化療、靶向治療和免疫治療

。盡管這些新的治療方案使晚期疾病的總生存率增加了一倍，達到3年，但對于那些非轉(zhuǎn)移性疾病的患者來說，生存率仍然是最好的。由于該病只是在晚期才出現(xiàn)癥狀，因此正在實施全球組織的篩查計劃，旨在提高早期發(fā)現(xiàn)率，降低癌癥的發(fā)病率和死亡率。

發(fā)病率與死亡率

2020年世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）癌癥統(tǒng)計，

中國新發(fā)結(jié)直腸癌患者超55萬，占世界結(jié)直腸癌患者新發(fā)病例的28.8%，死亡患者超28萬，占世界結(jié)直腸癌死亡人數(shù)的30.6%。

可改變和不可改變的結(jié)直腸癌風(fēng)險因素

結(jié)直腸癌發(fā)展途徑

結(jié)直腸癌形成的兩種主要途徑

右側(cè)與左側(cè)結(jié)腸和直腸的差異

右側(cè)結(jié)腸（盲腸、升結(jié)腸、肝曲）與左側(cè)結(jié)腸（脾曲、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸乙狀結(jié)腸）和直腸的簡單示意圖，代表不同胚胎學(xué)起源引起的連續(xù)變化。任意地，橫結(jié)腸的三分之二被視為右側(cè)。該圖是一幅簡單的漫畫，反映了結(jié)直腸癌患者的異質(zhì)性和連續(xù)變化*請注意，右側(cè)結(jié)腸癌的總體預(yù)后較差并不適用于所有階段的癌癥，主要見于抗EGFR和抗VEGF治療的轉(zhuǎn)移環(huán)境。隨著更多的右側(cè)腫瘤MSI高，盡管歷史上這些腫瘤由于對化療相對耐藥而預(yù)后更差，但他們現(xiàn)在可以選擇免疫療法。因此，這些腫瘤的結(jié)果正在演變和變化。CMS=共有分子亞型。MSI=微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。

結(jié)直腸癌免疫治療的治療現(xiàn)狀

轉(zhuǎn)移性癌癥患者使用的藥物類別

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（A）患者可使用的不同類別的藥物，通常組合使用（例如，兩種或三種化療藥物與生物制劑搭配使用）。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者通常會根據(jù)患者相關(guān)和腫瘤相關(guān)因素（如側(cè)性、突變或錯配修復(fù)狀態(tài)，如微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高腫瘤的免疫治療），一個接一個地接受多種治療方案（B）。

基因突變靶向治療

靶點突變頻率

MSI- H/dMMR（3.5%-5%）、BRAF V600E突變（5%-9%）、KRAS突變和NRAS外顯子2、3和4突變（45%-55%）。KRAS和NRAS突變與BRAF V600E突變通常是互斥的。KRAS G12C突變估計在所有mCRC中為3%。ERBB2在mCRC中很少擴增和/或過度表達，估計為3%（RAS和BRAF野生型腫瘤中為5-7%）。BRAF非V600E突變和MET擴增估計分別為1-2%和1-2%。

通過激活或抑制免疫檢查點介導(dǎo)的T細胞和腫瘤細胞的相互作用以及潛在的聯(lián)合療法來提高療效。激動劑或拮抗劑抗體通過激活或抑制免疫檢查點，導(dǎo)致T細胞活化和擴增，并促進抗腫瘤免疫反應(yīng)。聯(lián)合策略可以提高免疫療法的療效。

——dMMR/MSI-H mCRC研究匯總——

一些臨床試驗已經(jīng)分析了ICIs在MSI-H/dMMR-mCRC中的療效（表1）。在

KEYNOTE-016

的II期試驗中，對患有MSI-H和MSS mCRC的患者進行了帕博利珠單抗的研究，其ORR分別為50%和0%。值得注意的是，在MSI mCRC隊列中，2年P(guān)FS和OS發(fā)生率分別為61%和66%。這些結(jié)果促成

2017年FDA和EMA批準帕博利珠單抗用于標準化療后進展的 MSI-H/dMMR 的 CRC 患者

。隨后的

KEYNOTE-177

?III期試驗，旨在評估帕博利珠單抗與5-氟尿嘧啶標準化療相比，在MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者一線治療中的療效與安全性。研究共納入307例既往未經(jīng)治療的MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，并按1:1的比例隨機分配至帕博利珠單抗組（n=153）或化療±靶向治療組（n=154），其中化療方案為5-FU+亞葉酸鈣+奧沙利鉑（mFOLFOX5）或5-FU+亞葉酸鈣+伊立替康（FOLFIRI），靶向治療為貝伐珠單抗或西妥昔單抗。化療組的患者在經(jīng)獨立中心盲法評估確認疾病進展后，可以交叉至帕博利珠單抗組接受最多35個周期的藥物治療。研究主要終點為PFS和OS，次要終點包括ORR和安全性，探索性終點包括PFS2（從隨機分組到下一系列治療中任何原因?qū)е碌倪M展或死亡的時間）和生活質(zhì)量等。試驗結(jié)果表明，就PFS而言，免疫療法優(yōu)于化療（帕博利珠單抗和標準治療組分別為16.5個月和8.2個月；HR：0.6；p＝0.0002）。這些結(jié)果促成FDA和EMA在2020年批準帕博利珠單抗作為MSI-H mCRC患者的標準一線治療藥物。

在CheckMate 142 II期試驗中，研究了納武利尤單抗（Nivolumab）單獨或與伊匹木單抗（Ipilimumab）聯(lián)用對既往治療過和初始治療的MSI-H-mCRC患者的療效和安全性。

在既往治療過的患者中，納武利尤單抗單藥的ORR為31.1%，疾病控制率（DCR）為69%。中位PFS為14.3個月，未達到中位OS。在接受Ipilimumab-Nivolumab聯(lián)合治療的既往治療過的患者中，ORR為65%，包括13%的完全緩解（CR），DCR為85%。未達到PFS和OS的中位數(shù)，而48個月PFS和OS的發(fā)生率分別為53%和71%。

在初治患者中，nivolumab與ipilimumab的聯(lián)合用藥的ORR（69%，13%的患者CR），DCR（84%）。中位PFS和中位OS未達到，24個月OS為74%，而24個月PFS為79%。

2017年7月，F(xiàn)DA批準納武利尤單抗單藥或與伊匹木單抗聯(lián)合作為至少一線化療失敗后MSI-H mCRC患者的標準治療方法。

CheckMate 8HW（NCT04008030）是一項正在進行的國際、多中心、開放標簽、隨機的3期研究，旨在評估納武利尤單抗（NIVO）單藥或納武利尤單抗和伊匹木單抗（NIVO+IPI）聯(lián)合治療MSI-H/dMMR mCRC的療效和安全性。熱切期待CheckMate 8HW試驗的結(jié)果，很有可能將Nivolumab加Ipilimumab組合的適應(yīng)癥也擴展到一線方案中。

——pMMR/MSS mCRC 研究匯總——

臨床前數(shù)據(jù)表明，化療和免疫療法的結(jié)合可能克服pMMR/MSS mCRC對ICI單藥治療的原發(fā)耐藥性機制。因此，一些試驗正在研究ICIs與單獨化療或含有貝伐珠單抗或抗表皮生長因子受體（EGFR）單克隆抗體的方案相結(jié)合的療效（表2）。

2022年5月27日，柳葉刀期刊發(fā)表了FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合阿替利珠單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者（

AtezoTRIBE

，NCT03721653）的多中心、開放標簽、隨機、對照的2期試驗的研究結(jié)果更新數(shù)據(jù)。

研究方法

納入初始不可切除的mCRC，18-70歲，ECOG 0-2；71-75歲，ECOG 0，具有組織學(xué)證實的、無法切除的、先前未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，無論錯配修復(fù)（MMR）狀態(tài)如何，按1∶2隨機分配，給予最多8個周期的FOLFOXIRI（氟尿嘧啶，亞葉酸、奧沙利鉑、伊立替康）+貝伐珠單抗（A組）或FOLFOXIRI+貝伐珠單抗+阿替利珠單抗（B組）治療，而后給予5-FU+貝伐珠單抗或 5FU+貝伐珠單抗+阿替利珠單抗維持治療至疾病進展。

具體用量為：對照組接受一線FOLFOXIRI（靜脈注射165 mg/m2伊立替康、85 mg/m2奧沙利鉑、200 mg/m2亞葉酸和3200 mg/m2氟尿嘧啶，48小時輸注）加貝伐單抗（靜脈注射5 mg/kg）。

阿替利珠單抗組接受相同的方案基礎(chǔ)上加用阿替利珠（靜脈注射840mg）。聯(lián)合治療最多8個14天周期，而后給予5-FU+貝伐珠單抗或 5FU+貝伐珠單抗+阿替利珠單抗維持治療至疾病進展、不可接受的不良事件或撤回同意。

研究結(jié)果

2018年11月30日至2020年2月26日，218名患者被隨機分配并接受治療（對照組73名，阿替利珠單抗組145名）。在數(shù)據(jù)截止日期（2021年8月1日），中位隨訪時間為19.9個月（IQR 17.3–23.9）。

阿替利珠單抗組

mPFS 為13.1個月

（80% Cl 12.5-13.8），對照組為

11.5個月

（10.0-12.6）（HR 0.69 [80% Cl 0.56-0.85]；p=0·012；調(diào)整后的HR 0.70[80% Cl 0.57–0.87]；對數(shù)秩檢驗p=0·018）。

ICIs聯(lián)合靶向藥物

在結(jié)直腸癌（CRC）中，ICIs的治療效果，只惠及了dMMR/MSI-H的人群(≈5%）。獲益的原因在于這部分患者，具有高突變/新抗原負荷，以及具有大量腫瘤浸潤淋巴細胞的炎性腫瘤微環(huán)境。而在錯配修復(fù)熟練（pMMR）/微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）的CRC患者（≈95%）中，由于固有的免疫抑制特性，免疫聯(lián)合多靶點激酶抑制劑的組合方案，在臨床前研究和臨床試驗中已經(jīng)獲得了一些證據(jù)的支持。多靶點激酶抑制劑由于其具有的通常涉及腫瘤發(fā)生、血管生成、轉(zhuǎn)移和腫瘤免疫等關(guān)鍵致癌癥途徑的作用，這些藥物可與ICIs發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤效果，最終將固有的冷腫瘤轉(zhuǎn)化為熱腫瘤，可被激活的免疫系統(tǒng)有效識別和靶向清除。研究ICIs與靶向藥物聯(lián)合使用的主要試驗總結(jié)如下表3。

以瑞戈非尼為例，根據(jù)瑞戈非尼的多靶點機制，瑞戈非尼與ICIs聯(lián)合使用時會發(fā)生多種協(xié)同作用。

ICIs和瑞戈拉非尼在TME上的協(xié)同作用

瑞戈非尼的作用機制涉及到了至少10個靶點，涵蓋腫瘤發(fā)生、發(fā)展的各個環(huán)節(jié)。

通過抑制 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，抑制腫瘤的新血管生成。已有證據(jù)表明，血管生成可能在限制抗腫瘤免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是腫瘤血管生成的關(guān)鍵介質(zhì)，可通過不同機制誘導(dǎo)免疫抑制性TME，如直接抑制抗原呈遞細胞和效應(yīng)T細胞，同時增強免疫抑制細胞：T細胞（Treg）、TAMs和髓源性抑制細胞（MDSC）的活性。另外，VEGF可以通過上調(diào)抑制性免疫檢查點蛋白如PD-L1、CTLA-4和TIM-3的表達來促進T細胞衰竭；

另一個靶向的重要介導(dǎo)因子是TIE-2。除了其配體血管生成素-2（ANG-2），它在血管生成、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。據(jù)報道，該途徑的激活也可導(dǎo)致免疫抑制，通過將中性粒細胞和表達TIE-2的單核細胞/巨噬細胞招募到內(nèi)皮細胞，釋放IL-10，最終擴大Treg并阻斷效應(yīng)T細胞。

抑制血管生成可防止低氧誘導(dǎo)的腫瘤代謝變化（包括丙酮酸脫氫酶復(fù)合物失活、糖酵酸活性和乳酸生成增加、脂質(zhì)和色氨酸代謝改變），這些變化共同促進免疫抑制性腫瘤微環(huán)境；

通過作用于纖維母細胞生長因子，產(chǎn)生抑制腫瘤微環(huán)境的作用；

通過抑制 KIT 和 BRAF,發(fā)揮抑制腫瘤生長的作用；

瑞戈非尼通過作用于 CSFR（集落刺激因子受體），從而影響免疫抑制的調(diào)節(jié)。

瑞戈非尼和ICIs之間的協(xié)同作用也可以概括為通過瑞戈非尼誘導(dǎo)的PD-L1表達的變化。有趣的是，在黑色素瘤模型研究中發(fā)現(xiàn)，瑞戈拉非尼通過靶向RET-Src軸并抑制致癌MAPK和JAK1/2-STAT信號通路，抑制INF-γ誘導(dǎo)的PD-L1和IDO1表達。值得注意的是，在測試的幾種激酶抑制劑中，瑞戈非尼是黑色素瘤細胞中PD-L1表達的最有效抑制劑之一，并且結(jié)合免疫檢查點阻斷導(dǎo)致抗腫瘤活性增加。另一方面，原位直腸癌模型的一項研究表明，通過將這種多激酶抑制劑與PD-L1靶向劑（BMS202）結(jié)合，明顯的免疫抑制狀態(tài)會被逆轉(zhuǎn)，如腫瘤中IFN-γ和TNF-α分泌增加和CD8+T細胞浸潤增強。與黑色素瘤研究類似，瑞戈非尼和BMS202的聯(lián)合使用與單獨使用任何一種藥物相比，顯示出優(yōu)越的抗腫瘤活性。

基于支持性生物學(xué)原理和臨床前證據(jù)，許多試驗已經(jīng)在CRC中測試了瑞戈非尼與ICIs的聯(lián)合應(yīng)用效果，如下表所示。

瑞戈非尼聯(lián)合ICIs在pMMR/MSS?mCRC已結(jié)束的試驗

正在進行中的瑞戈非尼聯(lián)合ICIs在pMMR/MSS CRC的試驗

雙抗聯(lián)合化療加貝伐珠單抗

2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會亞洲年會（ESMO Asia 2023）正在進行，來自福建省腫瘤醫(yī)院林榕波教授的一項研究引起了筆者注意，標題為：

128TiP - cadonilimab + FOLFOXIRI 和貝伐珠單抗作為不可切除錯配修復(fù)完整/微衛(wèi)星穩(wěn)定（pMMR/MSS）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）一線治療的II期研究

卡度尼利單抗是國內(nèi)一款新的靶向PD-1和CTLA-4的人源化雙特異性抗體，也是全球第一款雙抗免疫藥物。過去，針對一些無標準治療的晚期pMMR/MSS腸癌患者，林教授團隊進行了一些卡度尼利單抗的嘗試，發(fā)現(xiàn)在一些沒有肝轉(zhuǎn)移的患者中達到了cCR，療效非常驚人。而林教授團隊是國內(nèi)最早應(yīng)用三藥FOLFOXIRI化療的中心，差不多在2007年就開始使用，且推廣最早最多，因此，在對三藥聯(lián)合應(yīng)用的認識和毒性管理方面積累了豐富的經(jīng)驗，也很自然地嘗試將卡度尼利單抗（cadonilimab）聯(lián)合FOLFOXIRI和貝伐珠單抗作為pMMR/MSS晚期結(jié)直腸癌的一線治療。讓我們期待進一步結(jié)果的公布。

參考文獻

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https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00274-1IF: 51.1?Q1?IF: 51.1?Q1

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