——快 訊——

2022年11月7日，中國國家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示，默沙東重磅PD-1抑制劑帕博利珠單抗注射液（Keytruda，商品名：可瑞達）新適應癥上市申請獲得批準。這是帕博利珠單抗在中國獲批的第10項適應癥，推測適應癥為用于經(jīng)充分驗證的檢測評估腫瘤表達PD-L1(綜合陽性評分(CPS)≥20)的早期高危三陰性乳腺癌(TNBC)患者的治療。這也成為帕博利珠單抗在中國獲批的第10項適應癥。?

此次新適應癥的獲批是基于III期臨床試驗KEYNOTE-522研究的積極數(shù)據(jù)。KEYNOTE-522研究是一項前瞻性、隨機、雙盲、多中心的III期研究，旨在評估帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于高危早期三陰性乳腺癌（TNBC）患者的新輔助治療和后續(xù)帕博利珠單抗單藥用于輔助治療。讓我們再來簡單回顧下K藥在TNBC領域的進階之路。

——ASCO指南快速建議更新——

2021年，ASCO發(fā)表了乳腺癌新輔助化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療指南。免疫治療方面，2022年04月13日，Journal of?clinical oncology發(fā)表了“免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗在高危早期三陰性乳腺癌治療中的應用：ASCO指南快速建議更新”。

來自文獻1

2022 ASCO大會上也口頭報告了KEYNOTE-522研究的探索性分析結果。

來自文獻2

背景

2021年，ASCO發(fā)表了乳腺癌新輔助化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療指南。免疫治療，則是KEYNOTE-522研究結果公布，鑒于KEYNOTE-522試驗無事件生存期(EFS)的顯著統(tǒng)計學差異結果，構成了ASCO指南關于帕博利珠單抗在高危早期TNBC治療中更新的強烈證據(jù)。

2022年ASCO指南更新建議：對于T1cN1-2或T2-4N0（II期或III期）TNBC患者，專家組建議新輔助治療使用帕博利珠單抗（200 mg 每3周一次或400 mg 每6周一次）聯(lián)合化療，術后繼續(xù)接受帕博利珠單抗輔助治療。帕博利珠單抗輔助治療可與放療同時或在放療完成后給藥。鑒于與帕博利珠單抗治療相關的irAE可能為重度和永久性，因此需要仔細篩選并管理常見毒性。

先前的研究表明，殘余癌癥負擔（RCB）在量化新輔助化療后殘余疾病的程度方面具有預后價值。在這一探索性分析中，研究者在KEYNOTE-522中評估了RCB的EFS。我們再來回顧下2022 ASCO大會上公布的該研究數(shù)據(jù)。

研究設計

KEYNOTE-522隨機(2:1)、雙盲、安慰劑對照試驗數(shù)據(jù)的第四次中期分析結果發(fā)表。1174例早期（Ⅱ期或Ⅲ期）三陰性乳腺癌患者以2:1隨機分為兩組，兩組分別接受：4個周期的帕博利珠單抗（Q3W，200 mg）或安慰劑+紫杉醇和卡鉑新輔助治療，之后序貫接受4個周期的帕博利珠單抗或安慰劑+多柔比星-環(huán)磷酰胺或表柔比星-環(huán)磷酰胺治療。確定手術后，患者接受最多9個周期、每3周一次的帕博利珠單抗（帕博利珠單抗-化療組）或安慰劑（安慰劑-化療組）輔助治療；或直到復發(fā)或出現(xiàn)不可接受的毒性。

雙主要終點是pCR和EFS。手術時由當?shù)夭±韺W家評估RCB。以治療為協(xié)變量，基于Cox回歸模型評估RCB類別（RCB-0、-1、-2、-3，對應于越來越大的殘留癌）與EFS之間的相關性。

研究設計

基線數(shù)據(jù)，ITT人群

結果

數(shù)據(jù)截止時（2021年3月23日），中位隨訪時間為39.1個月。EFS分別為RCB-0的HR為0.70（0.38-1.31），RCB-1的HR為0.92（0.39-2.20），RCB-2的HR為0.52（0.32-0.82），RCB-3的HR為1.24（0.69-2.23）。

兩組患者中最常見的EFS事件是遠處復發(fā)，在所有RCB類別中，帕博利珠單抗組較少發(fā)生。

結論

RCB評分增加與EFS惡化相關。帕博利珠單抗組中殘留疾病患者的RCB值較低，包括RCB-3患者較少。在RCB-0、-1和-2類中，與單純化療相比，帕博利珠單抗+化療延長了EFS；小樣本量限制了RCB-3類別的進一步解釋。雙臂廣泛殘留疾?。≧CB-3）的小部分患者預后不良，分別為5.1%和6.7%。這些結果強調(diào)了帕博利珠單抗新輔助治療對提高早期TNBC患者生存率的重要性。

個人觀點

無論是胰腺癌、膽管癌，還是本次介紹的TNBC，系統(tǒng)性治療藥物進展是非常艱難的。慣常采用的突破性療法的選擇必然是在較少治療進展的后線，或頑疾。而后線治療想要獲得陽性結果，可謂是艱難的。

而鑒于免疫已經(jīng)拓展到其他實體瘤圍手術期的當下，聯(lián)合標準化療方案在新輔助和輔助階段進行TNBC拓展，從現(xiàn)有理論來講，能夠發(fā)揮免疫長期獲益的優(yōu)勢，也能保證成功的可能性，雖然一定會有些勝之不武的爭議，但進步慣常都是從跬步積累開始的。像DS-8201的劃時代產(chǎn)品，還是難。但DS-8201在藥物進展迅速的Her2陽性乳腺癌領域的探索，也是從后線向一線進行的拓展，同時，也有值得借鑒之處：

• 乳腺癌，尤其是Her2陽性乳腺癌，在DS-8201的沖擊下，已經(jīng)在晚期系統(tǒng)治療由二線到一線進行沖擊。并重新定義了低Her2表達人群的治療。與羅氏當年的全程抗Her2管理觀念的提出，更近一步。重新定義新人群。足見醫(yī)學設計及概念的提出，能夠有效延長產(chǎn)品生命周期。

接下來，我們匯總下TNBC的市場規(guī)模。

——TNBC 中國市場規(guī)?！?/strong>

三陰性乳腺癌（TNBC）在乳腺癌中的占比為 15%，全球TNBC發(fā)病人數(shù)由 2015 年的29.4萬人增加至2019年的32.0萬人，年復合增長率為 2.1%。?

中國TNBC發(fā)病人數(shù)在 2015 年到 2019 年以 1.8%的年復合增長率由 4.6 萬人增加至 4.9 萬人。預計到 2024 年新發(fā)人數(shù)將達到 5.3 萬，其復合年增長率為1.5％。新發(fā)人數(shù)將以 1.0%的復合年增長率持續(xù)增長，并于 2030?年達到 5.6 萬。?

整體而言，發(fā)病率并不高。以此小適應癥為主要的臨床試驗選擇，也是期望通過突破性研究獲得快速審批。

中國三陰性乳腺癌新發(fā)病人數(shù)，2015-2030E

讓我們接下來看下中國TNBC市場規(guī)模，在 2015 年的市場規(guī)模為 32 億元人民幣，并在 2019 年增長至 46 億元人民幣。目前中國有 PARP 抑制劑（在卵巢癌的治療方面，PARP 抑制劑令人期待）、 PD-1/L1 等靶向治療和免疫治療產(chǎn)品正處于臨床階段，預計隨著新型療法的不斷獲批，未來三陰性乳腺癌藥物市場在2024 年達 63 億元人民幣， 2030 年達 103 億元人民幣，期間年復合增長率為 8.7%。

目前，TNBC侵襲性強，易轉(zhuǎn)移，預后極差，確診后的生存期通常不超過20個月，5年生存率不足15%。TNBC對激素療法和靶向治療都不敏感，一般按照預后較差的乳腺癌進行常規(guī)治療，標準療法是術后使用含有蒽環(huán)類或紫杉醇類的新輔助化療。由于TNBC患者的ER受體、PR受體或HER2受體存在多種亞型，即便是同一治療方案，不同患者的應答水平也有很大差異大，而且多數(shù)患者很快會產(chǎn)生耐藥性。

所以，針對于TNBC的治療，仍然任重道遠。

參考文獻

1.?Larissa A. Korde, Mark R. Somerfield, Dawn L. Hershman, et al. Use of Immune Checkpoint Inhibitor Pembrolizumab in the Treatment of High-Risk, Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer: ASCO Guideline Rapid Recommendation Update. DOI: 10.1200/JCO.22.00503?Journal of Clinical Oncology

2.?Lajos Pusztai, Carsten Denkert, Joyce O'Shaughnessy, et al. Event-free survival by residual cancer burden after neoadjuvant pembrolizumab + chemotherapy versus placebo + chemotherapy for early TNBC: Exploratory analysis from KEYNOTE-522. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 503). DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.503

3.N Engl J Med.?2022 Feb 10;386(6):556-567.?doi: 10.1056/NEJMoa2112651.