最近寫啥來說，昨天的文章CLDN18.2單抗胃癌率先撞線，ADC/雙抗緊隨，胰腺癌在望相較于今天的重磅新聞，極其應景。但對于我這種悲觀主義者來說。面臨被收購陰云籠罩的AZ，在Biotech行業(yè)整體低迷行情下的康諾亞，在后PD-1時代最具成功可能的CLDN18.2靶點上進行ADC的合作，有諸多不確定性。但也有合理性，畢竟AZ錯失了ICBs賽道紅利，全力押注ADC賽道，DS-8201的強效結果更是讓羅氏退避三舍，CLDN18.2 單抗已獲成功，吸取ICBs錯失先機的教訓，提前布局CLDN18.2 ?ADC 也是合情合理。但11.88億美元的BD，絕對還是玩的國內Biotech企業(yè)炒作的戲碼。但對于這一點，我心態(tài)也發(fā)生了變化，創(chuàng)新藥的研發(fā)需要社會資本的介入，對于韭菜們，我不能同情心泛濫。命運早已注定，沉浮滾打都是自己決定的，我就關注我在意的目標賽道的近況好了。

——快 訊——

2月23日，康諾亞欣然宣布該公司非全資附屬公司KYM Biosciences（康諾亞擁有70%權益）與AstraZeneca AB（阿斯利康）已訂立全球獨家許可協(xié)議，以開發(fā)及商業(yè)化CMG901。

AstraZeneca將獲得CMG901的研究、開發(fā)、注冊、生產及商業(yè)化的獨家全球許可，并根據許可協(xié)議負責與其進一步開發(fā)及商業(yè)化相關的所有成本及活動。KYM Biosciences將收取6300萬美元的預付款，并在達成若干開發(fā)、監(jiān)管及商業(yè)里程碑后，收取最多11.25億美元的額外潛在付款。KYM亦有權從AstraZeneca收取銷售凈額的分級特許權使用費。KYM有責任提供協(xié)助和人員以促進技術及專業(yè)知識轉讓。除另有協(xié)定外，AstraZeneca將負責承擔與就CMG901正在進行的實驗有關的開發(fā)及監(jiān)管事務活動的所有費用。

——Claudin 18.2?靶點研發(fā)加速內卷——

?Claudin 蛋白結構

在介紹Claudin 18.2（CLDN 18.2）靶點前，首先得介紹Claudins，Claudins是一類存在于上皮和內皮緊密連接中的整合素膜蛋白，最早由Shoichiro Tsukita等于1998年發(fā)現。Claudins蛋白家族共有24個成員，具有4個跨膜結構域。其中，NH2端和COOH端位于胞內，具有兩個胞外環(huán)。這種結構使得Claudins緊密蛋白家族能夠有效維持上皮細胞和內皮細胞的極性，從而有效調控細胞旁通透性和電導。

有研究表明，Claudin蛋白表達的改變會導致緊密連接功能受損，影響信號傳導途徑，并在某些上皮癌中起到促腫瘤作用。正常組織由于細胞間緊密粘連, 抗體藥物極難與其結合。然而, 癌細胞組織間隙的松散結構卻使CLDN18.2暴露于蛋白類大分子藥物下變成可能, 因此CLDN18.2是一個理想的新一代抗腫瘤治療靶點。此外，不同的Claudin蛋白在正常組織中的表達譜也有差異。以胃癌為例，Claudin 18.2特異地表達在分化的胃黏膜上皮細胞，但在胃干細胞區(qū)不表達。雖然基于HER2的胃癌靶向藥物已獲批多款，但胃癌患者的HER2陽性突變率很低，大約只有10%~20%。而Claudin 18.2在所有胃癌患者中的陽性率可以達到近60%，具有更廣泛的患者獲益可能。所以，Claudin 18.2靶點競爭激烈，是有原因的。

2021年7月8日，專注于自免及腫瘤疾病領域的Biotech企業(yè)—康諾亞生物，正式在港交所上市。研發(fā)管線中的CMG901，為為全球首個Claudin 18.2 ADC藥物，由康諾亞與樂普生物旗下美雅珂聯合研發(fā)。

小鼠胃癌PDX模型研究中，CMG901表現出遠遠優(yōu)于Claudin 18.2抗體的抗腫瘤活性。下表匯總了目前為止Claudin 18.2在研項目信息：

資料來源：ClinicalTrials，CDE，各公司官網

——你所不知的ADC研發(fā)坎坷——

對于抗體偶聯藥物（ADC）研發(fā)的難度，深有體會，畢竟差點沒畢業(yè)的重要原因就是各個難點太難了。印象中，三次全合成20步反應，關關通過，總在最后一步功虧一簣，一度抑郁到對實驗室有無名的恐懼感，而這才是ADC linker中最基礎需要打通的一關，還有抗體、payload等三元素的搭配和連接，都是難關。但在資本助推和部分實體瘤領域迎來重磅ADC產品，毫無疑問，ADC成為近年來腫瘤治療的熱門賽道。

也有必要將既往對于ADC領域的研發(fā)難點向有志于在此領域學有所長的人以啟示，畢竟創(chuàng)新藥的投資，沒相關知識儲備，是不行的。

ADC通常由單克隆抗體（mAb）通過化學合成的連接子（linker）與細胞毒性藥物（payload）共價連接。ADC結合了高度特異性靶向能力和高效殺傷作用的優(yōu)點，實現了對癌細胞的精確高效清除。

ADC藥物的結構和特性

自2000年FDA批準第一款ADC產品Mylotarg?（gemtuzumab ozogamicin）以來，截至2021年12月，全球共有14種ADC獲得市場批準用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤，此外，目前還有100多個ADC候選產品處于臨床試驗的不同階段。

ADC藥物開發(fā)和批準過程中的重要事件

但創(chuàng)新腫瘤產品的研發(fā)之路并非是一路坦途，ADC賽道亦如此。

針對ADC中的抗原選擇，抗體選擇，linker、payload等的選擇，在ADC技術報告：下一代ADC發(fā)展前景預測?一文中有詳細梳理，本文主要探索未來發(fā)展方向。

ADC的潛在發(fā)展方向

隨著共軛技術的不斷優(yōu)化，抗體工程技術的進步，更多的靶向于其他靶點的ADC產品正在臨床探索中。如Trop2 ADC、Claudin18.2 ADC；其中，PD-L1 ADC也有不少企業(yè)在探索中。

SGN-PDL1V 作用機制（來源：2021SITC）

例如，Seagen管線中處于研發(fā)早期階段的SGN-PDL1V，靶向PD-L1的新型ADC產品， Payload采用的是MMAE， MMAE（一甲基澳瑞他汀E）是ADC使用最廣泛的有效載荷，約占總數的30%，主要通過抑制微管蛋白聚合而起到有效的有絲分裂抑制作用。

ADC在腫瘤組織中顯示>100倍的藥物濃度，大大擴大了細胞毒素的治療窗口，能夠有效減少全身化療導致的毒副反應，從而有效實現ADC與其他腫瘤治療手段的連用探索。

其次，SGN-PDL1V的連接子為蛋白酶可切割型?？贵w為全人源的抗PD-L1單克隆抗體（Seagen PD-L1單抗）。Seagen PD-L1單克隆抗體利用人類IgG1-Fc骨架，經過工程化改造，消除了Fc段的效應器功能，包括補體依賴性細胞毒性（CDC）、抗體依賴性細胞毒性（ADCC）和抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）。

另外，鑒于單靶點抗體往往具有高耐藥率，雙靶點雙抗作為ADC的抗體也有企業(yè)在探索中。

靶向HER2的藥物的作用機制

該領域目前研究尚處于早期探索階段，進展最快的是ZW-49，是Zymeworks利用其專有的Azymetric? Bispecifics和ZymeLink? ADCs平臺共同開發(fā)得到的雙特異性抗體ADC藥物。能夠同時特異性結合HER2受體的兩個非重疊表位，即帕妥珠單抗結合位點和曲妥珠單抗結合位點。以期在臨床應用中，對于曲妥珠單抗、帕妥珠單抗，甚至TDM-1等新型ADC藥物耐藥的患者，起到良好治療效果。

期待未來有更多新型ADC不斷商業(yè)化上市，惠及更廣泛的實體瘤和血液腫瘤領域的患者。

參考資料

1.?Signal Transduction and Targeted Therapy (2022) 7:93

2.?Bioorg Chem. 2021 Nov;116:105366.

3.?Oh DY, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2019;10.1038/s41571-019-0268-3.

4.?Mark D. Pegram, et al. Mol Cancer Ther; 20(8) August 2021.