本文是歐洲粒子線治療網(wǎng)絡(luò)（EPTN）對(duì)于接受光子、質(zhì)子治療后，成年腦腫瘤及顱底腫瘤患者的常見放療毒副作用的總結(jié)以及隨訪建議。

主要提及的放療毒副作用包括：脫發(fā)、神經(jīng)功能癥狀、對(duì)認(rèn)知功能的影響、內(nèi)分泌障礙、視覺和聽覺功能損傷、以及腦部功能學(xué)和解剖學(xué)的變化等。

本篇主要討論放療對(duì)頭發(fā)毛囊、腦部神經(jīng)功能、認(rèn)知功能和內(nèi)分泌功能的影響。

??

1、 放療造成的脫發(fā)

?

顱腦放療的常見副作用之一是脫發(fā)，或者與年齡不相符的頭發(fā)密度降低。

?

放療引起的暫時(shí)性或永久性脫發(fā)，可讓患者產(chǎn)生十分嚴(yán)重的社會(huì)心理影響。而造成脫發(fā)的根本原因，是皮膚毛囊受到了放射線照射。

?

為了避免永久性脫發(fā)，應(yīng)該將頭發(fā)毛囊的D 0.03 cc的照射劑量限制在≤25Gy（2Gy/次的常規(guī)分割下）。

?

對(duì)于接受質(zhì)子治療的原發(fā)性腦腫瘤患者，2％的頭發(fā)毛囊劑量（D2%）是預(yù)測(cè)會(huì)發(fā)生1級(jí)或以上級(jí)別脫發(fā)的預(yù)測(cè)參數(shù)。

?

對(duì)于這方面的放療副作用，建議患者在放療前和放療兩年半后，對(duì)脫發(fā)的情況進(jìn)行評(píng)估和分級(jí)。

?

2、 神經(jīng)功能癥狀

?

放療也可能對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，例如引發(fā)局灶性神經(jīng)功能缺損和癲癇。這些副作用可能對(duì)患者的日常生活產(chǎn)生重大影響。

?

尤其是當(dāng)幕上腦、小腦和腦干的放療接近劑量體積限制時(shí)，就需要予以特別關(guān)注。

?

患者可以考慮使用一些藥物，例如類固醇和AED（抗癲癇藥）等，這些藥物有助于控制神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀。

?

然而，盡管使用抗癲癇藥物，15%-35%的腦腫瘤患者仍會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作。不受控制的癲癇發(fā)作，可導(dǎo)致高發(fā)病率，并對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。

?

除了腫瘤本身之外，放射性腦損傷如水腫、放射性壞死和顱內(nèi)高壓也可能導(dǎo)致癲癇。

?

放療引起的局灶性神經(jīng)功能缺損是因?yàn)槟X細(xì)胞受損而引起的，通常稱為放射性壞死。

?

其他神經(jīng)功能障礙還包括步態(tài)障礙、語言障礙、顱神經(jīng)病變等。

?

為了盡量減少放射性壞死，以及其伴隨的繼發(fā)性局灶性神經(jīng)功能缺損、癲癇等，接受放療的全腦容量應(yīng)盡量保持合理的最低劑量（ALARA）。

?

建議接受60 Gy（EQD2，以2 Gy分割的等效劑量）的大腦體積低于3 cc，并且應(yīng)將D 0.03cc保持在54 Gy（EQD2）以下，以保護(hù)腦干。

?

然而，在制定劑量的基礎(chǔ)上，應(yīng)該始終考慮有足夠的計(jì)劃靶區(qū)（PTV）覆蓋。

?

3、神經(jīng)認(rèn)知功能

?

人們已經(jīng)進(jìn)行了各種嘗試，以在放療時(shí)更好的保護(hù)認(rèn)知功能。例如，照射時(shí)避開海馬體，以及放療同時(shí)服用美金剛等。

?

更先進(jìn)的放療技術(shù)，例如粒子線治療（質(zhì)子、重離子），在治療腦腫瘤患者時(shí)，也體現(xiàn)了有望改善神經(jīng)認(rèn)知功能的臨床優(yōu)勢(shì)。

?

對(duì)于腦腫瘤的放療，幕上腦、小腦、胼胝體、丘腦、腦室周圍間隙和海馬體被認(rèn)為是可能影響神經(jīng)認(rèn)知功能的最重要的風(fēng)險(xiǎn)器官（OARs）。

?

例如，額葉的執(zhí)行功能與放療劑量相關(guān)。左顳葉和左海馬接受至少60 Gy的體積(V 60Gy)，可能會(huì)帶來較差的言語延遲回憶，而較差的言語即時(shí)回憶與左顳葉的V 40Gy相關(guān)。

?

另外，某些大腦纖維束的損傷也可能引起認(rèn)知障礙。

?

盡管海馬體接受的放療劑量與記憶力下降之間的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議，但建議對(duì)海馬體的放療劑量保持盡可能的低。

?

建議患者在放療前，以及隨訪第1年、2.5年、5年、10年和15年后，使用CTCAE v5.0 標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)認(rèn)知障礙、注意力集中和記憶障礙進(jìn)行評(píng)估。

?

?4、 內(nèi)分泌功能

?

腦腫瘤放療后的另一常見問題是神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙。這與對(duì)下丘腦-垂體軸的照射有關(guān)，并且存在劑量依賴性。

?

首先受到影響的是生長(zhǎng)激素 (GH)，其次是促性腺激素，包括促卵泡激素(FSH)和促黃體生成激素(LH)、以及促腎上腺皮質(zhì)激素 (ACTH) 和促甲狀腺激素 (TSH)。

?

神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙的癥狀包括：疲勞、厭食、肌肉無力和嗜睡，以及不孕癥（促性腺激素）、低血壓 (ACTH) 和體重增加 (TSH) 等。

?

這種下丘腦-垂體軸的功能障礙與顯著的發(fā)病率和死亡率有關(guān)。

?

另外，有些患者在放療之前就已經(jīng)存在激素缺乏癥狀，這主要是由于既往手術(shù)、腫瘤的位置和腫瘤類型所引起的，因此建議患者在治療前就進(jìn)行激素篩查。

?

神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙相關(guān)的放療風(fēng)險(xiǎn)器官（OARs）是下丘腦和垂體。

?

根據(jù)一項(xiàng)對(duì)58名腦膠質(zhì)瘤患者的回顧性研究中，針對(duì)下丘腦-垂體軸的放療，會(huì)引發(fā)臨床相關(guān)的生長(zhǎng)激素、促性腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和促甲狀腺激素(TSH)的閾值劑量分別為10Gy、30Gy、32Gy和40 Gy。

?

歐洲粒子線治療網(wǎng)絡(luò)（EPTN）對(duì)于腦垂體的照射，提出平均受照劑量（D mean）應(yīng)該低于45 Gy（EQD2），以預(yù)防全垂體功能減退癥。

?

值得注意的是，垂體功能減退癥的臨床表現(xiàn)可能非常不明確，其癥狀多種多樣，很難定義一套詳盡的臨床毒副作用進(jìn)行評(píng)估。因此建議對(duì)所有的患者進(jìn)行內(nèi)分泌功能障礙的臨床隨訪和替代治療的記錄。

?

另外，僅診斷為“垂體功能減退癥”，是無法對(duì)不同的荷爾蒙控制軸進(jìn)行區(qū)分的。

?

因此，還需要對(duì)幾項(xiàng)最重要的垂體-丘腦激素，包括生長(zhǎng)激素 (GH)、促甲狀腺激素 (TSH)、泌乳素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和促性腺激素進(jìn)行額外評(píng)估。

?

對(duì)于垂體或下丘腦接受低劑量（平均受照劑量低于20 Gy EQD2）的患者，上述評(píng)估是可選的。

?

但對(duì)于垂體或下丘腦接受高劑量放療（平均受照劑量高于20 Gy EQD2）的所有患者，都應(yīng)該進(jìn)行血液檢查以篩查內(nèi)分泌疾病。

?

推薦進(jìn)行以下檢查：電解質(zhì)、皮質(zhì)醇（上午10點(diǎn)前）、TSH/游離T4、泌乳素、FSH/LH、雌二醇（上午9點(diǎn)）、睪酮和性激素結(jié)合球蛋白 (SHBG)。胰島素樣生長(zhǎng)因子1 (IGF-1) 通常會(huì)降低，但在生長(zhǎng)激素(GH)缺乏時(shí)可能是正常的。

?

這些檢查應(yīng)該在放療前，隨訪第1年、第2.5年、第5年、第10年和第15年后進(jìn)行，但最好每年能進(jìn)行一次內(nèi)分泌隨訪。

?

參考文獻(xiàn)：

De Roeck, L., van der Weide, H. L., Eekers, D. B., Kramer, M. C., Alapetite, C., Blomstrand, M., ... & Lambrecht, M. (2022). The European Particle Therapy Network (EPTN) consensus on the follow-up of adult patients with brain and skull base tumours treated with photon or proton irradiation. Radiotherapy and Oncology, 168, 241-249.