副作用限制臨床應(yīng)用

阿片類藥物是治療急性和慢性疼痛的最有效藥物。分別作為具有代表性的阿片類生物堿和合成阿片類藥物，嗎啡和芬太尼被用于癌痛治療、麻醉鎮(zhèn)痛、預(yù)防性鎮(zhèn)痛以及術(shù)后多模式鎮(zhèn)痛。雖然阿片類藥物是有效的止痛藥，但它們會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，如呼吸抑制?(呼吸抑制所導(dǎo)致的死亡引發(fā)了廣泛傳播的 “阿片類藥物危機(jī)”[1,2]，尤其是在北美)、成癮和便秘，從而限制了它們的臨床應(yīng)用。根據(jù) 2019 年發(fā)布的報(bào)告，超過(guò) 70% 的“阿片類藥物危機(jī)”死亡是合成阿片類藥物?(主要是芬太尼及其衍生物)?過(guò)量使用所致。這些副作用限制了阿片類藥物在臨床的應(yīng)用。

μO(píng)R 同為鎮(zhèn)痛和副作用的主要受體

家族介導(dǎo)，即 μ、κ、δ 和傷害感受肽受體?(NOPR)μ 型阿片受體?(μO(píng)R)。有研究指出，阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用歸因于 μO(píng)R 的 Gi 蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(圖 1)，究竟是由哪個(gè)信號(hào)通路產(chǎn)生，目前存在爭(zhēng)議：一種觀點(diǎn)認(rèn)為由 β-arrestin 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)引起，另一觀點(diǎn)認(rèn)為與 G 蛋白門(mén)控的內(nèi)向整流鉀通道?(GIRK)?今年 11 月，Cell?Molecular recognition of morphine and fentanyl by the human μ-opioid receptorμO(píng)R?激動(dòng)劑與 μO(píng)R 的結(jié)合方式，并揭示了它們與受體結(jié)合的關(guān)鍵差異。該研究還揭示了芬太尼和嗎啡對(duì) μO(píng)R 的 β-arrestin 蛋白活性起重要作用的結(jié)構(gòu)因素，并為設(shè)計(jì)有效的、可能更安全的鎮(zhèn)痛劑提供了結(jié)構(gòu)模板該研究首先表征了研究中使用的六種具有不同化學(xué)骨架的阿片類藥物(一種擬肽激動(dòng)劑，可激活 μO(píng)R-Gi 復(fù)合物，作為對(duì)照)如果所示(圖 2a)，芬太尼、嗎啡和 PZM21 是完全激動(dòng)劑，而 SR17018 和 TRV130 是部分激動(dòng)劑。

(圖 2b)圖 2.?阿片類激動(dòng)劑的 cAMP 積累和?β-arrestin?招募實(shí)驗(yàn)[1]芬太尼和嗎啡的化學(xué)骨架彼此不同，因此，作者分別研究了它們與 μO(píng)R 的特異性結(jié)合方式。研究表明，芬太尼分子在正位口袋中占據(jù) "Y" 形構(gòu)象，主要與跨膜結(jié)構(gòu)(TMD)?(圖 3)（DQY 極性模體，以下簡(jiǎn)稱 DQY模體）圖 3a-b)，在芬太尼和嗎啡結(jié)合的 μO(píng)R 結(jié)構(gòu)中，受體部分分別用綠色和藍(lán)色標(biāo)示。Minor pocket 中的殘基用深綠色表示。芬太尼：紫色；嗎啡：金色。

3.33、M1535.42、I2986.52，導(dǎo)致兩種配體對(duì) G 蛋白和 β-arrestin 信號(hào)的活性減弱?。

圖?4. a:?芬太尼和嗎啡對(duì) μO(píng)R 突變體的 Gi 激活減少所誘導(dǎo)的 cAMP 積累。每一欄的數(shù)值表示代表性的 μO(píng)R 突變體相對(duì)于 WT μO(píng)R的效力 (ΔpEC50) 的差異。b:?芬太尼 (上) 和嗎啡 (下) 激活的小袋中?WT?和突變體?μO(píng)Rs?的?cAMP?測(cè)定[1]

■?引起 β-arrestin 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵因素又是什么？

μO(píng)R?DAMGO??G?β-arrestin 招募的能力。(圖 5b。為了進(jìn)一步驗(yàn)證上述發(fā)現(xiàn)，作者設(shè)計(jì)了兩個(gè)結(jié)構(gòu)相似的芬太尼衍生物 FBD1?和 FBD3?，以獲得 β-arrestin 信號(hào)傳導(dǎo)減少/消失但 G 蛋白活性相對(duì)完整的 μO(píng)R 激動(dòng)劑?也就是說(shuō)，F(xiàn)BD1 和 FBD3 與μO(píng)R 的 TM6/7 之間的相互作用被削弱。()該研究進(jìn)一步說(shuō)明了配體與 TM6/7 的相互作用對(duì)引起 μO(píng)R 的 β-arrestin 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至關(guān)重要，減少這種相互作用可能導(dǎo)致配體優(yōu)先通過(guò) G 蛋白途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)?。

圖?7. μO(píng)R?的配體誘導(dǎo)的不同信號(hào)模型[1]

小結(jié)該研究有助于合理設(shè)計(jì)下一代鎮(zhèn)痛劑，并有望在減少阿片類藥物副作用的同時(shí)不影響其鎮(zhèn)痛作用，甚至增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果。

相關(guān)產(chǎn)品

DAMGO TFA選擇性 μ 型阿片受體激動(dòng)劑 (Kd?= 3.46 nM)。

PZM21

選擇性 μ 型阿片受體激動(dòng)劑 (EC50?= 1.8 nM)

SR17018

μ 型阿片受體激動(dòng)劑，能與 GTPγS 結(jié)合 (EC50?= 97 nM)。

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參考文獻(xiàn)

[1]?Zhuang Y, H. Eric Xu, Xin Xie, Ming-Wei Wan, et al. Molecular recognition of morphine and fentanyl by the human μ-opioid receptor. Cell. 2022 Nov 10;185(23):4361-4375.e19.[2]?Vadivelu N, et al. The Opioid Crisis: a Comprehensive Overview. Curr Pain Headache Rep. 2018 Feb 23;22(3):16.