撰文：重慶醫(yī)科大學(xué) Krystal

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

最近發(fā)表在《Systematic reviews》上的一篇綜述[1]，通過薈萃分析系統(tǒng)評(píng)估了間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞移植治療I 型糖尿病的安全性和有效性。

通過前期篩選，文章最終納入了35項(xiàng)間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞移植治療I 型糖尿病的相關(guān)研究，結(jié)果顯示干細(xì)胞移植與I 型糖尿病的改善相關(guān)。

01I型糖尿病的潛在理想療法：干細(xì)胞移植

I 型糖尿病 (T1DM) 是一種慢性自身免疫性疾病，自身反應(yīng)性 T 細(xì)胞攻擊胰腺 β 細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)源性胰島素絕對(duì)不足，患者表現(xiàn)出高血糖、糖代謝異常和終生依賴外源性胰島素。近年來，全球糖尿病患者人數(shù)呈對(duì)數(shù)增長(zhǎng)，糖尿病相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥會(huì)降低患者生活質(zhì)量，給社會(huì)造成了相當(dāng)大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

I 型糖尿病無法治愈，患者必須終生依靠外源性胰島素注射來維持血糖的生理水平，但這并不能改善血糖的自我調(diào)節(jié)能力。因此，理想的糖尿病治療方法應(yīng)該是恢復(fù)患者體內(nèi)的胰島素產(chǎn)生和胰島素分泌的調(diào)節(jié)能力。目前干細(xì)胞療法已被應(yīng)用于多種自身免疫性疾病，研究表明干細(xì)胞具有重建免疫耐受性和保留胰島 β 細(xì)胞的功能，是治療I 型糖尿病的潛在療法。

02干細(xì)胞移植治療I 型糖尿病的優(yōu)勢(shì)

干細(xì)胞是能夠自我更新的未分化細(xì)胞，幾乎可以產(chǎn)生任何組織或器官，同時(shí)具有獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)能力，在治療I 型糖尿病上具有明顯優(yōu)勢(shì)。

首先，干細(xì)胞能夠分化為β細(xì)胞，增加胰島素的分泌；

其次，干細(xì)胞可以通過抑制T細(xì)胞增殖和減少炎癥反應(yīng)來調(diào)節(jié)免疫組效應(yīng)，可以保護(hù)β細(xì)胞免受自身免疫攻擊；

此外，干細(xì)胞可以通過旁分泌作用分泌細(xì)胞因子，增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化和增殖能力，有助于提高β細(xì)胞的存活率[2]。

因此，干細(xì)胞移植被認(rèn)為是一種很有前景的干預(yù)策略。但在I 型糖尿病中使用干細(xì)胞移植仍處于安全性和有效性評(píng)估的初始階段。

03間充質(zhì)干細(xì)胞：I型糖尿病治療的“安全細(xì)胞”

近年來，已開展多項(xiàng)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）和造血干細(xì)胞（HSCs） 移植治療I 型糖尿病的臨床試驗(yàn)[3-4]，不過最終療效仍然有差異。

在最新的這篇綜述里，納入的研究中有6項(xiàng)涉及到間充質(zhì)干細(xì)胞移植，接受間充質(zhì)干細(xì)胞移植的50 名患者中，5 名患者獲得良好療效，達(dá)到一段時(shí)間不需要注射胰島素的效果；其中23 名參與者的每日胰島素總量（TDD）降低，并且在這些患者中未觀察到不良反應(yīng)。Meta分析顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞治療I型糖尿病是有效的。

納入的研究中，有21項(xiàng)涉及到造血干細(xì)胞移植。在 491 名患者中進(jìn)行了造血干細(xì)胞移植，其中168 名患者獲得良好療效，達(dá)到一段時(shí)間不需要注射胰島素的效果；332 名患者的每日胰島素總量（TDD）有所降低。但在該組中出現(xiàn)了幾起危及生命的并發(fā)癥和死亡的不良事件，其中2 名患者因敗血癥而死亡，還有一些患者報(bào)告了危及生命的敗血癥和骨髓再生障礙。

納入的所有研究中，有8項(xiàng)涉及到造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合移植。在 114 例接受造血干細(xì)胞 和間充質(zhì)干細(xì)胞共同移植的患者中，雖然沒有人獲得不需注射胰島素的顯著獲益，但其中 92 例觀察到每日胰島素總量（TDD）的降低，在這些患者中也沒有觀察到不良反應(yīng)。

結(jié)論：

根據(jù)這項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果，間充質(zhì)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞及其共同移植與I型糖尿病的改善顯著相關(guān)。間充質(zhì)干細(xì)胞及其與造血干細(xì)胞聯(lián)合可視為I型糖尿病干細(xì)胞移植的“安全細(xì)胞”。相比之下，由于潛在的嚴(yán)重不良事件等，單獨(dú)的造血干細(xì)胞移植不能作為安全的干預(yù)措施。但是間充質(zhì)干細(xì)胞在I型糖尿病的干預(yù)上有很大的潛力。

基于干細(xì)胞的治療已被認(rèn)為是治療糖尿病，特別是I 型糖尿病的一種有前途的潛在治療方法。在最近的研究中，干細(xì)胞療法已證明可通過重建免疫耐受性和分化為胰島 β 細(xì)胞簇來治愈I 型糖尿病。并且移植前干細(xì)胞干預(yù)有助于保護(hù)β細(xì)胞并重塑免疫反應(yīng)，可以改善免疫抑制對(duì)干細(xì)胞移植效果的影響。然而，雖然薈萃分析表明干細(xì)胞移植與I 型糖尿病改善相關(guān)，由于納入研究中大部分臨床試驗(yàn)是單臂實(shí)驗(yàn)，未來仍需要更多的隨機(jī)臨床試驗(yàn)來證明干細(xì)胞移植的療效。

參考資料：

[1] Madani, S., Amanzadi, M., Aghayan, H. R., Setudeh, A., Rezaei, N., Rouhifard, M., & Larijani, B. (2022). Investigating the safety and efficacy of hematopoietic and mesenchymal stem cell transplantation for treatment of T1DM: a systematic review and meta-analysis. Systematic reviews, 11(1), 82. https://doi.org/10.1186/s13643-022-01950-3

[2] Wan, X. X., Zhang, D. Y., Khan, M. A., Zheng, S. Y., Hu, X. M., Zhang, Q., Yang, R. H., & Xiong, K. (2022). Stem Cell Transplantation in the Treatment of Type 1 Diabetes Mellitus: From Insulin Replacement to Beta-Cell Replacement. Frontiers in endocrinology, 13, 859638. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.859638

[3] Lock, L. T., & Tzanakakis, E. S. (2007). Stem/Progenitor cell sources of insulin-producing cells for the treatment of diabetes. Tissue engineering, 13(7), 1399–1412. https://doi.org/10.1089/ten.2007.0047

[4] D'Addio, F., Valderrama Vasquez, A., Ben Nasr, M., Franek, E., Zhu, D., Li, L., Ning, G., Snarski, E., & Fiorina, P. (2014). Autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in new-onset type 1 diabetes: a multicenter analysis. Diabetes, 63(9), 3041–3046. https://doi.org/10.2337/db14-0295

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