目前，免疫在圍術(shù)期的探索，在很多實(shí)體瘤領(lǐng)域都有開展，在免疫獲益的腎癌，進(jìn)展更快，但目前來看，上述的兩項(xiàng)術(shù)后輔助免疫單藥III期試驗(yàn)，一項(xiàng)免疫單藥的新輔助和術(shù)后輔助III期試驗(yàn)皆失敗了，無疑為免疫前移潑了一盆冷水。此時(shí)，首個(gè)肝癌輔助治療III期研究中期分析達(dá)到主要終點(diǎn)，無疑又帶來一絲曙光。

——快 訊——

羅氏制藥今日宣布，在預(yù)設(shè)的中期分析中，肝癌輔助治療III期研究IMbrave050達(dá)到了主要終點(diǎn)——無復(fù)發(fā)生存期（RFS）。IMbrave050研究旨在評(píng)估PD-L1免疫抑制劑阿替利珠單抗（商品名：泰圣奇?，Tecentriq?）聯(lián)合貝伐珠單抗（商品名：安維汀?，Avastin?。以下簡(jiǎn)稱“‘T+A’療法”）作為術(shù)后輔助治療，對(duì)疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的早期肝細(xì)胞癌患者的療效。與主動(dòng)監(jiān)測(cè)相比，“T+A”療法在以治愈為目的的切除或消融后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加的肝癌患者意向治療人群中，無復(fù)發(fā)生存期方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。

總生存期（OS）數(shù)據(jù)在中期分析時(shí)尚待成熟，后續(xù)研究將繼續(xù)并進(jìn)行下一次分析。阿替利珠單抗和貝伐珠單抗聯(lián)合療法的安全性特征與此前單獨(dú)用藥的已知安全性特征和潛在疾病一致。羅氏將在稍后舉行的國際醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布IMbrave050的研究數(shù)據(jù)。

盡管肝切除術(shù)是肝細(xì)胞癌（HCC）患者的最佳治療方法，然而，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)70%，復(fù)發(fā)是肝癌患者死亡的主要原因。近年來，幾種免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被官方指南批準(zhǔn)用于晚期肝癌的治療。同時(shí)，幾項(xiàng)肝癌術(shù)后高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

在肝癌術(shù)后輔助首個(gè)研究報(bào)道陽性結(jié)果之際，也想以腎癌領(lǐng)域的輔助試驗(yàn)的失利案例，解讀不同癌種試驗(yàn)研究的 差異性。

——腎癌免疫輔助治療III期研究——

2022年ESMO大會(huì)整體看下來，具有獨(dú)創(chuàng)性的值得大寫特寫的研究較少，反倒是一些原本充滿期望的大III期研究皆報(bào)道出隱性結(jié)果，腎癌免疫輔助治療的3項(xiàng)III期研究正是其中典型的代表：IMmotion010研究、CheckMate 914研究、PROSPER研究。再匯總分析討論前，我們先分別整理下三項(xiàng)研究此次報(bào)道的LBA內(nèi)容。

#LBA66 ?IMmotion010研究 阿替利珠單抗

背景

• 局部進(jìn)展腎細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是腎切除術(shù)，但很多患者dou 會(huì)術(shù)后復(fù)發(fā)，嚴(yán)重阻礙患者生命周期的延長(zhǎng)。

• IMMOTION 010是一項(xiàng)III期、多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲試驗(yàn)，評(píng)估了阿替利珠單抗（抗PD-L1單抗）單藥在腎切除術(shù)后疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高患者輔助治療對(duì)比安慰劑的有效性和安全性。

方法

• 關(guān)鍵納入標(biāo)準(zhǔn)包括具有透明細(xì)胞或肉瘤樣特征且具有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（T2 Grade [Gr] 4, T3a Gr 3/4, T3b/c or T4 any Gr, TxN+ any Gr or M1 resected with no evidence of disease）的腎癌患者，?按1:1比例隨機(jī)分為兩組，分別接受阿替利珠單抗 ?1200 mg IV q3w 或 安慰劑 IV q3w，治療時(shí)常為16個(gè)周期或1年。

• 主要研究終點(diǎn)是研究者（INV）評(píng)估的無病生存率（DFS）。

• 次要終點(diǎn)包括OS和獨(dú)立審查機(jī)構(gòu)（IRF）評(píng)估的ITT人群中的DFS，以及PD-L1 IC≥1%（VENTANA SP142 IHC 測(cè)定）患者的INV-DFS和IRF-DFS。

結(jié)果

• 2017年1月3日至2019年2月15日，778名患者被隨機(jī)分為阿替利珠單抗組（n=390）或安慰劑組（n=388）。數(shù)據(jù)截止日期（2022年5月3日）的初步分析，中位隨訪時(shí)間為44.7個(gè)月，最低隨訪時(shí)間為38.6個(gè)月。沒有患者繼續(xù)接受研究治療。

• 基線特征在各組之間基本平衡。阿替利珠單抗的INV-DFS中位數(shù)為57.2個(gè)月（95% Cl：44.6，NE），安慰劑組為49.5個(gè)月（47.4，NE）（HR:0.93；95% Cl：0.75，1.15；P=0.495）。關(guān)鍵次要研究終點(diǎn)如下表所示。

• 安全性分析，接受阿替利珠單抗或安慰劑治療的患者中，發(fā)生Gr 3/4不良事件（AE）的比例分別為27%（106/390）和21%；Gr 5不良事件發(fā)生率<1%（1/390），與治療無關(guān)的不良事件發(fā)生率<1%（3/383）。

  
  

結(jié)論

• 在ITT人群中，與安慰劑相比，阿替利珠單抗作為術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)腎癌患者的輔助治療，并沒有改善臨床結(jié)果，但具有可管理的安全性。將進(jìn)一步提供亞組數(shù)據(jù)。

#LBA4 ?CheckMate 914 研究 O+Y

背景

• CheckMate 914（NCT03138512）是一項(xiàng)三期、隨機(jī)、雙盲、多中心、兩階段試驗(yàn)，評(píng)估了NIVO+IPI vs PBO（A部）或NIVO單藥vs NIVO+IPI vs PBO（B部）在腎切除術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的局部腎細(xì)胞癌患者中的療效。本次大會(huì)報(bào)告了本試驗(yàn)A部的初步分析。

方法

• CheckMate 914關(guān)鍵入選標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)切緣陰性>4的部分腎切除術(shù)或根治性切除術(shù)12周以內(nèi)的透明細(xì)胞癌患者，TNM病理分期T2a（等級(jí)[G]3或4）N0M0、T2b（任何G）N0M、T3（任何G）、N0M0，T4（任何G）N0MO或任何T（任何G）、N1M0；沒有臨床/影像學(xué)證據(jù)的殘留病灶或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

• 患者按1:1隨機(jī)分配至NIVO 240 mg Q2W（×12劑量）+IPI 1 mg/kg Q6W（×4劑量）或PBO對(duì)照組，持續(xù)24周或直至疾病復(fù)發(fā)/不可接受的毒性。分層因素：TNM分期和腎切除類型。主要終點(diǎn)：盲法獨(dú)立中心評(píng)價(jià)的無病生存率（DFS）；次要終點(diǎn)包括總體生存率和安全性。

  
  

結(jié)果

• 816名患者隨機(jī)分為NIVO+IPI組（n=405）和PBO組（n=411）。中位隨訪37.0個(gè)月（范圍為15.4-58.0），未達(dá)到DFS的主要療效終點(diǎn)（HR，0.92；95% Cl，0.71-1.19；P=0.5347）。

• NIVO+IPI組中位DFS未達(dá)到，PBO組的中位DFS為50.7個(gè)月；24個(gè)月DFS率分別為76.4%和74.0%。在接受NIVO+IPI與PBO治療的患者中，88.9%和56.8%報(bào)告了任何級(jí)別的治療相關(guān)不良事件（AE）；28.5%和2.0%報(bào)道≥3級(jí)治療相關(guān)AE。治療相關(guān)AE導(dǎo)致29.0%的患者停用NIVO+IPI，1.0%的患者停用PBO。

#LB67?PROSPER?研究 ?納武利尤單抗

背景

• 該研究是一項(xiàng)III期隨機(jī)、開放、標(biāo)簽試驗(yàn)，在腎切除術(shù)前納武利尤單抗新輔助治來后，術(shù)后輔助再使用納武利尤單抗，與單獨(dú)手術(shù)相比，在患有高風(fēng)險(xiǎn)腎細(xì)胞癌的患者中驗(yàn)證療效和安全性。

方法

• ≥T2或TanyN+ 的擬行腎切除術(shù)（部分或根治）的腎細(xì)胞癌患者。

• 在研究組中，手術(shù)前給予1劑納武利尤單抗（480mg，Q4W），術(shù)后給予9劑納武利尤單抗輔助治療。對(duì)照組為手術(shù)后監(jiān)測(cè)組，不使用安慰劑。僅納武利尤單抗組需要進(jìn)行基線腫瘤活檢。

• 主要研究終點(diǎn)為所有患者的無復(fù)發(fā)生存期（RFS）。次要研究終點(diǎn)包括腎透明細(xì)胞癌患者的RFS、總生存期（OS）和生活質(zhì)量評(píng)估。

結(jié)果

• 2017年2月至2021 6月，819名患者被隨機(jī)分為圍手術(shù)期nivo組（404例）和單純手術(shù)組（415例）。入選時(shí)的臨床分期為53% cT2、47% cT3-4、17% cN1和4% cM1；83%的患者為透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌。提前停止了試驗(yàn)。兩組之間的RFS相似（HR:0.97；95%置信區(qū)間：[0.74-1.28]；P1側(cè)=0.43）。在分析時(shí)OS尚未成熟，但在研究組之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR:1.48；95%可信區(qū)間：[0.89–2.48]；P1側(cè)=0.93）。兩組患者的退出率相似，約為12%（nivo組為48/404，而手術(shù)組為50/415）。20%接受nivo治療的患者至少經(jīng)歷了一次可歸因于nivo的3-4級(jí)AE，而對(duì)照組為6%。最常見的治療相關(guān)3-4級(jí)不良事件為腎損傷（1%對(duì)2%）、皮疹（2%對(duì)0%）和脂肪酶升高（4%對(duì)<1%）。nivo組有15例（4%）死亡，而單純手術(shù)組有18例（4%）。
  

結(jié)論

• 圍手術(shù)期nivo并未改善復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的RCC患者的RFS。雖然數(shù)據(jù)尚不成熟，但不同組之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

——思考——

目前，免疫在圍術(shù)期的探索，在很多實(shí)體瘤領(lǐng)域都有開展，在免疫獲益的腎癌，進(jìn)展更快，但目前來看，上述的兩項(xiàng)術(shù)后輔助免疫單藥III期試驗(yàn)，一項(xiàng)免疫單藥的新輔助和術(shù)后輔助III期試驗(yàn)皆失敗了，無疑為免疫前移潑了一盆冷水，但值得一提的是，評(píng)估帕博利珠單抗單藥輔助治療的KEYNOTE-564研究公布了30個(gè)月的隨訪結(jié)果，DFS顯著獲益，引人深思是否是藥物之間的差異性導(dǎo)致了最終結(jié)果的迥異還是人群的選擇存在差異性，有待進(jìn)一步詳細(xì)數(shù)據(jù)的披露。