如今各類抗衰藥物猶如神仙打架，各顯神通，無論是老大哥“雷帕霉素”，新生代“卡格列凈”，還是看似簡單實則難以堅持的熱量限制，它們的抗衰功效都得到了一定程度的印證，然而對它們作用機理和引起的體內(nèi)指標變化眾說紛紜。

最近，美國國家官方抗衰計劃ITP實驗的負責人Richard Miller教授及其團隊，通過研究雷帕霉素、阿卡波糖、卡格列凈、17α-雌二醇及飲食熱量限制等衰老干預措施，發(fā)現(xiàn)看起來相差很多的干預措施，很可能都是通過改善同一批關鍵指標來抗衰的。

研究人員通過四種不同方式誘導了的單基因變異慢性衰老小鼠（Ames侏儒小鼠、Snell侏儒小鼠、GKO和Pappa敲除小鼠），發(fā)現(xiàn)這些因為基因變化而變得特別長壽的小鼠，體內(nèi)多種器官和組織中都發(fā)現(xiàn)了相似的指標變化。莫非這些指標就是長壽的密碼？

為了驗證這個問題，實驗選取了五種常見衰老干預措施：

1.雷帕霉素/rapamycin (Rapa) ：主要通過抑制mTOR，延長壽命，它同時還能降低多種疾病風險。20個月大的小鼠在長期攝入雷帕霉素后，壽命能被延長近60%。

2.阿卡波糖/acarbose (Aca) ：主要用于糖尿病患者治療，能降低餐后血糖。與雷帕霉素一樣，阿卡波糖減少了肝腎中mTOR的信號傳導。雖然它對雌雄小鼠都有抗衰作用，但抗衰效果有差異，雄性小鼠能夠增加20%的壽命，而雌性小鼠僅能增加5%。

3.卡格列凈/Canagliflozin (Cana) ：是一種糖尿病治療藥物，主要通過在高血糖條件下，促進尿糖的釋放，來降低血糖峰值?？ǜ窳袃糇鳛榭顾ソ绾笃鹬?，卻“重男輕女”，僅能延長雄性小鼠壽命約14%。

4.17α-雌二醇/17-α-estradiol (17aE2) ：17α-雌二醇是一種非女性化雌激素，它能夠提升動物肝臟中的mTORC2水平和AKT信號活性，進而對新陳代謝做出調(diào)控。17α-雌二醇同樣只對雄性小鼠有效，能延壽19%。

5.熱量限制/calorie restriction (CR) ：堪稱最有效抗衰方法，熱量限制的方法在多個物種身上都有延壽效果，如線蟲、小鼠和人類。

為進一步探究長壽小鼠身上出現(xiàn)的變化是否真的是“長壽密碼”，研究人員使用上述四類抗衰藥物和熱量限制方法，對衰老小鼠進行干預。

研究人員發(fā)現(xiàn)，盡管5種干預手段作用機制、延壽效果各異，但都會在脂肪、肌肉、血漿和大腦中引發(fā)相同的變化：

No.1

脂肪組織

脂肪中的變化體現(xiàn)在三種蛋白質水平的變化上。

脂肪內(nèi)部“間諜”——UCP1

人體內(nèi)的脂肪組織，可分為白色、棕色和米色脂肪組織。增加棕色活性，可抵御肥胖，也可改善系統(tǒng)代謝水平。

圖注：三種脂肪組織對比

UCP1就是棕色脂肪線粒體內(nèi)的蛋白，它能使葡萄糖和脂肪酸氧化所得能量不能用于生成ATP，而只能轉化為熱能。

實驗中，與對照組相比，5種抗衰干預方法都使小鼠棕色脂肪組織中UCP1表達水平得到一定程度提升，表明棕色脂肪活性提升，身體的產(chǎn)熱效率也相應提升。

圖注：五種衰老干預方法對棕色脂肪脂肪中UCP1蛋白質的表達水平的提升情況

抗炎&促炎因子——iNOS&Arg1

衰老的過程中，促炎的M1巨噬細胞極化會被激活，而抗炎的M2巨噬細胞也會被轉化為M1，導致機體內(nèi)的炎癥及慢性衰老。

iNOS和Arg1這對冤家，它們分別是促炎M1和抗炎M2巨噬細胞的標志物。

實驗測量結果表明，五種方法均可以降低脂肪組織內(nèi)iNOS表達水平，也可提升Arg1的表達水平，即五種方法都可以減少體內(nèi)炎癥因子，增加抗炎因子。

圖注：五種衰老干預措施對棕色脂肪中iNOS與Arg1蛋白質表達水平的改變

No.2

肌肉和血漿——運動因子

長壽小鼠肌肉及血漿中FNDC5/鳶尾素（IRISIN）水平會升高。

經(jīng)過五種抗衰方法處理的小鼠，其大腿肌肉和血漿中的FNDC5/鳶尾素水平顯著提升，其中雷帕霉素處理的小鼠，血漿中鳶尾素水平提升相較更顯著。

圖注：五類衰老干預措施對肌肉和血漿中FNDC5蛋白質的表達水平的提升情況

No.3

大腦皮層——神經(jīng)保護因子

對于大腦皮層指標的測量，研究人員主要關注兩種神經(jīng)健康相關的蛋白質，BDNF和DCX。四種誘導慢性衰老的長壽小鼠體內(nèi)都可以檢測到這兩種蛋白質。

腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）主要用來調(diào)節(jié)學習和記憶相關神經(jīng)元，雙皮質素（DCX）是神經(jīng)發(fā)生的重要因素，也是神經(jīng)元遷移和分化所必需的。

五種方法對大腦皮層中BDNF和DCX的水平都有一定提升?？ǜ窳袃艉?7α-雌二醇提升水平相比較弱，其余三種干預措施效果差異不大。

圖注：五種衰老干預措施處理后，大腦皮層中BDNF和DCX的表達水平的提升情況

實驗中用到的五種衰老干預方法，雖然都能讓大腦肌肉等器官組織中產(chǎn)生與長壽相似的特征，但其效果仍存在性別差異。

No.1

“重男輕女”

卡格列凈和17α-雌二醇一如既往地“我行我素”，完全不care什么平不平等。延壽方面，它們在男性身上的藥效明顯高于女性，本實驗中，它們也是對于雌性小鼠體內(nèi)多種蛋白質水平的提升幾乎沒有任何效果。

最為明顯的就是，卡格列凈和17α-雌二醇對于白色和米色脂肪中抗炎因子Arg1的提升效果微乎其微。

圖注：卡格列凈和17α-雌二醇對雌雄小鼠白色和米色脂肪組織中Arg1的提升差異

No.2

“墻頭草”

實驗測量結果還發(fā)現(xiàn)兩個“墻頭草“，時而鼓吹“男女平等”，時而又隨心所欲換陣營。

之前實驗顯示熱量限制對雌雄性小鼠均有效。然而，這家伙居然是個“墻頭草”。

在檢測小鼠白色和米色脂肪中，UCP1蛋白質表達水平提升情況時發(fā)現(xiàn)，熱量限制幾乎沒有改變雌性小鼠相關蛋白質水平。

圖注：五種衰老干預方法對脂肪中UCP1蛋白質的表達水平的提升情況

至于阿卡波糖，發(fā)揮非常不穩(wěn)定。

先前研究表明，雖然阿卡波糖對雌雄小鼠都有抗衰作用，但抗衰效果有差異，雄性小鼠能夠增加20%的壽命，而雌性小鼠僅能增加5%。

但在本實驗中，阿卡波糖卻一改往日作風，公平看待雌雄小鼠，在多種組織中藥效差不多。

圖注：阿卡波糖對雌雄小鼠體內(nèi)iNOS、Arg1及FNDC5的改善情況相差無幾

這么多長壽指標中，有一位可是全能型選手——FNDC5，它在細胞膜上發(fā)生水解，生成鳶尾素（irisin）。FNDC5主要由肌肉纖維表達，此外還能在心臟、大腦、卵巢等器官中表達。

抗衰藥物在肌肉和大腦中都提升了一種“運動因子”——FNDC5的水平，它的好處多多。

No.1

燃脂

它能間接協(xié)助脂肪燃燒，鳶尾素刺激UCP1蛋白質表達，從而促進白色脂肪細胞轉換成更為健康的棕色脂肪細胞，幫助身體燃燒卡路里，以抵抗肥胖。

No.2

護腦

大腦海馬體中的FNDC5水平的提升，能夠激活神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF，進行神經(jīng)保護。

實驗測量結果發(fā)現(xiàn)，五種抗衰措施均可以使小鼠大腦皮層中的FNDC5水平升高，且沒有明顯性別差異，其中阿卡波糖提升效果最為顯著。

圖注：五類衰老干預措施對大腦皮層中FNDC5蛋白質表達水平的提升情況

No.3

抗炎

抗炎效果也不在話下，F(xiàn)NDC5能通過減少促炎細胞因子，增加抗炎細胞因子，并誘導M2巨噬細胞極化，達到抗炎目的。

至于為什么叫它運動因子呢？當然是因為僅僅通過運動就可以提升它的水平，達到藥物、熱量限制相似的抗衰效果。

運動后，肌肉會分泌PGC-1α蛋白，在該蛋白的調(diào)控下，F(xiàn)NDC5剪切修飾形成肌激素鳶尾素。

除了提升肌肉中的FNDC5水平，運動還可以提升大腦海馬體中的FNDC5水平，從而激活神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF，進行神經(jīng)保護。

當然目前也有研究“鳶尾素”為主要成分的的運動模擬藥物，躺著也能運動，我愿意！

時光派點評

長壽小鼠體內(nèi)器官組織擁有的一些共性，抗衰藥物也可使衰老小鼠達到這些共性。這可否為抗衰新藥物研究提供一個新思路？只要能使體內(nèi)這些器官組織中的蛋白質水平發(fā)生相似的變化，或許就說明這個藥物有抗衰功效。

—— TIMEPIE ——

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