——前 言——

肝癌領(lǐng)域，化療和靶向治療進(jìn)展都很緩慢，直到A+T的IMBRAVE150研究的橫空出世，改寫了肝癌的整個(gè)診療格局，免疫時(shí)代的紅利向肝癌領(lǐng)域投來。最終結(jié)果是OS和PFS顯著優(yōu)于索拉非尼，打破了索拉非尼長(zhǎng)達(dá)十年的肝癌治療的統(tǒng)治地位。

高度異質(zhì)性的肝癌領(lǐng)域的研究探索是非常難的，每一項(xiàng)研究都值得仔細(xì)解讀。本文也是聚焦自己想要搞清楚的一點(diǎn)，PD-L1抗體與PD-1抗體在肝癌領(lǐng)域應(yīng)用的差異性，今天主要探索PD-L1靶點(diǎn)之于肝癌的重要性，PD-L1靶點(diǎn)的阻斷與樹突狀細(xì)胞之間的緊密關(guān)系，并解讀如何影響肝癌的腫瘤免疫治療。也方便應(yīng)用到肝癌領(lǐng)域的幻燈制作上。

——DC細(xì)胞與PD-L1靶點(diǎn)——

本文主要內(nèi)容選自Science和Nature的兩篇子刊的研究?jī)?nèi)容：

• 《Dendritic cells dictate responses to PD-L1 blockade cancer immunotherapy》

• 《PD-L1 expression by dendritic cells is a keyregulator of T-cell immunity in cancer》

文獻(xiàn)1

Science的子刊《Science Translational Medicine》

• PD-L1/PD-1阻斷抗體已證明對(duì)一系列人類癌癥具有治療效果。然而，將這種益處擴(kuò)大到更多的患者，需要更好地了解這些療法如何激發(fā)抗癌免疫。雖然PD-L1/PD-1軸通常與T細(xì)胞功能相關(guān)，文獻(xiàn)1證明了樹突狀細(xì)胞（DC）是PD-L1阻斷抗體的重要靶點(diǎn)。

• PD-L1結(jié)合兩種受體：PD-1和B7.1（CD80）。在癌癥患者的外周血樹突細(xì)胞和腫瘤相關(guān)樹突細(xì)胞表面上，PD-L1比B7.1更豐富地表達(dá)（至少高出20倍以上）。這兩個(gè)分子在樹突狀表面相互順式結(jié)合，大量的PD-L1把B7.1“埋”在細(xì)胞膜，使得B7.1沒有機(jī)會(huì)去結(jié)合T細(xì)胞上的CD28，也就是說抗原提呈細(xì)胞失去了激活T細(xì)胞的能力。

• 當(dāng)腫瘤患者使用PD-L1抗體時(shí)，一部分抗體能夠結(jié)合樹突狀細(xì)胞上的PD-L1，阻斷PD-L1和B7.1的相互結(jié)合和包埋，使得B7.1被釋放出來，能夠再次結(jié)合到T細(xì)胞上的CD28，遂形成超強(qiáng)的免疫突觸（Immune Synapse）。繼而進(jìn)一步釋放DC細(xì)胞的B7.1并大幅提升T細(xì)胞上CD28的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)B7.1/CD28相互作用的增強(qiáng)，進(jìn)而啟動(dòng)T細(xì)胞。

• 與此基礎(chǔ)研究結(jié)果相一致的臨床現(xiàn)象：在使用阿替利珠單抗（PD-L1阻斷劑）治療的腎細(xì)胞癌或非小細(xì)胞肺癌患者中，DC基因特征與提高總體生存率密切相關(guān)。這些數(shù)據(jù)表明，PD-L1阻斷可重新激活DC功能，產(chǎn)生有效的抗癌T細(xì)胞免疫。

圖1. 腫瘤患者DC上PD-L1比B7.1表達(dá)更豐富

流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)三例肺癌患者外周血（PBMC）和腫瘤DC的B7.1、PD-L1和PD-1表面表達(dá)。

圖2. PD-L1/B7.1 在DCs上的順式結(jié)合

圖3.?抗PD-L1抗體通過順式結(jié)合PD-L1，釋放B7.1，以增強(qiáng)B7.1/CD28的相互作用。

圖4. 破壞DCs上PD-L1/B7.1的結(jié)合繼而增強(qiáng)T細(xì)胞上CD28信號(hào)功能

圖5.?抗PD-L1處理的DC誘導(dǎo)T細(xì)胞啟動(dòng)

圖6.?DC信號(hào)與阿替利珠單抗改善癌癥患者的生存益處相關(guān)

文獻(xiàn)2

Nature的子刊《Nature Cancer》

抑制程序性死亡-1（PD-1）途徑是癌癥免疫治療最有效的方法之一，但其機(jī)制仍不完全清楚。PD-1與其配體PD-L1的結(jié)合通過抑制CD28信號(hào)而抑制T細(xì)胞功能。

腫瘤細(xì)胞和浸潤(rùn)性髓樣細(xì)胞可以表達(dá)PD-L1，髓樣細(xì)胞尤其令人感興趣，因?yàn)樗鼈円脖磉_(dá)B7-1（CD28和PD-L1的配體）。

文獻(xiàn)2中證明樹突狀細(xì)胞（DC）是PD-L1的重要來源，盡管PD-L1+巨噬細(xì)胞的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過樹突狀細(xì)胞。

DC中PD-L1的缺失（而非巨噬細(xì)胞）極大地限制了腫瘤的生長(zhǎng)，并導(dǎo)致增強(qiáng)的抗腫瘤CD8+T細(xì)胞反應(yīng)。文獻(xiàn)2的數(shù)據(jù)確定了DC在PD-L1/PD-1調(diào)節(jié)軸中的獨(dú)特作用，并對(duì)理解檢查點(diǎn)阻斷的治療機(jī)制有一定的意義。

由于不是搞基礎(chǔ)研究的，對(duì)于第二篇文獻(xiàn)的具體結(jié)果圖不再引用。具體的機(jī)制掌握了就好。

——PD-L1+抗血管生成在HCC領(lǐng)域的協(xié)同作用——

抗血管生成

基礎(chǔ)研究顯示，VEGF可以直接作用于抗原呈遞細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞，使這兩種細(xì)胞的數(shù)量和活性下降；VEGF還可以直接作用于一些免疫抑制細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和骨髓來源的抑制細(xì)胞，使后者從骨髓遷移至腫瘤當(dāng)中，增加了腫瘤的免疫抑制環(huán)境。此外，VEGF會(huì)使腫瘤當(dāng)中異常的血管新生，這種異常的血管也導(dǎo)致了腫瘤的免疫抑制。大分子單克隆抗VEGF抗體，其抗VEGF作用可以解除VEGF對(duì)免疫細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫抑制，增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的殺傷作用，增強(qiáng)抗原呈遞細(xì)胞的呈遞作用。促進(jìn)腫瘤血管正?；?，改善腫瘤的血流灌注和氧供，改善腫瘤內(nèi)的水腫，促進(jìn)了免疫微環(huán)境的正?；Ｒ虼丝寡苌煽贵w的作用實(shí)際上改變了VEGF通路對(duì)免疫微環(huán)境的負(fù)向調(diào)節(jié)的過程，能充分發(fā)揮免疫藥物的效能，起到1＋1＞2的作用。

此時(shí)，我們?cè)俾?lián)系上述PD-L1抗體對(duì)于DCs的獨(dú)特機(jī)制，是否可以部分解釋T+A在肝癌領(lǐng)域患者OS的數(shù)據(jù)依然是目前肝癌領(lǐng)域的最有效的數(shù)據(jù)的原因呢？

參考文獻(xiàn)

1. ?Sci. Transl. Med. 12, eaAV7431 (2020).

2. Nat Cancer. 2020 Jul;1(7):681-691.