研究背景

?類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種常見(jiàn)的自身免疫性疾病，主要臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜炎癥所致的關(guān)節(jié)腫痛，繼而導(dǎo)致軟骨和骨破壞、關(guān)節(jié)畸形和功能障礙而致殘。目前尚無(wú)根治RA的理想藥物，因此研發(fā)針對(duì)該疾病組織病理特征的靶向藥物對(duì)于提高其療效至關(guān)重要。我們?cè)谘芯縍A病理特性的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)滑膜細(xì)胞具有極高的活性氧(ROS)和線粒體超氧化物特征，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)中藥提取物小檗堿能顯著升高該類細(xì)胞的活性氧濃度而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。根據(jù)這一特性，我們開(kāi)發(fā)了活性氧響應(yīng)的納米小檗堿藥物，藉以提高治療RA的療效。

ROS-Responsive Berberine Polymeric Micelles Effectively Suppressed the Inflammation of Rheumatoid Arthritis by Targeting Mitochondria

Xing-xing Fan, Meng-ze Xu, Elaine Lai-Han Leung, Cai Jun, Zhen Yuan*, Liang Liu*?

Nano-Micro Lett.(2020)12:76

https://doi.org/10.1007/s40820-020-0410-x

本文亮點(diǎn)

?1?ROS響應(yīng)性納米載藥系統(tǒng)代表了一類針對(duì)炎癥微環(huán)境的靶向治療策略，根據(jù)其選擇性釋放原藥的特點(diǎn)，能顯著改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床癥狀并且降低藥物的毒副作用。

2?ROS反應(yīng)性載體納米平臺(tái)與小檗堿的組合是治療RA的潛在理想藥物。

內(nèi)容簡(jiǎn)介

中國(guó)工程院院士、澳門(mén)科技大學(xué)劉良校長(zhǎng)帶領(lǐng)的科研團(tuán)隊(duì)與澳門(mén)大學(xué)袁振教授課題組合作，以傳統(tǒng)中藥小檗堿為模型藥物，通過(guò)硒基嵌段共聚物作為活性氧響應(yīng)納米載體，使得小檗堿對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療作用提高了10倍，同時(shí)也揭示了其抗炎機(jī)理主要是靶向線粒體激活5'-單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)通路并抑制脂肪生成，從而抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成纖維細(xì)胞周期阻滯的抗炎機(jī)制。該文的通訊作者分別是澳門(mén)科技大學(xué)劉良校長(zhǎng)和澳門(mén)大學(xué)袁振教授；澳科大中藥質(zhì)量研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室范星星助理教授和澳門(mén)大學(xué)徐孟澤博士是該文的共同第一作者，其他作者還包括澳科大的梁麗嫻副教授和蔡俊博士。

圖文導(dǎo)讀

I?ROS響應(yīng)性納米微膠束(BPseP)顯著提高小檗堿的體外抗炎活性

在炎癥的微環(huán)境中，由于許多細(xì)胞因子釋放和細(xì)胞死亡，局部的氧自由基含量會(huì)顯著的高于正常組織。根據(jù)這個(gè)特點(diǎn)，我們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)炎癥靶向輸送的納米載藥系統(tǒng)。小檗堿作為工具藥，借助氧自由基響應(yīng)性納米微膠束可以選擇性的在炎癥環(huán)境中釋放并提高炎癥細(xì)胞對(duì)它的吸收度。因此，BPseP可以有效促進(jìn)小檗堿在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎組織中，特別是在耐藥性的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎組織細(xì)胞內(nèi)蓄積，從而提高藥物的抗關(guān)節(jié)炎作用，增強(qiáng)療效。

圖1.?在含有高ROS水平的細(xì)胞中，BPseP的攝取顯著增加。(a，b) LC-MS結(jié)果表明，與小檗堿相比，BPseP大大提高了小檗堿的細(xì)胞內(nèi)和線粒體濃度。(c) BPseP和小檗堿對(duì)原代類風(fēng)濕關(guān)節(jié)滑膜成纖維細(xì)胞的功效。(d) BPseP有效抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，其IC50值約為0.6 ug/mL。對(duì)于其他平行對(duì)照，未觀察到明顯的抑制作用。(e) 在不同類型的關(guān)節(jié)成纖維細(xì)胞之間檢測(cè)BPseP的作用強(qiáng)度。(f) BPseP對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞和甲氨蝶呤耐藥的關(guān)節(jié)成纖維細(xì)胞的IC50。

II?ROS響應(yīng)性納米輸送系統(tǒng)可以顯著增強(qiáng)小檗堿在體內(nèi)的抗關(guān)節(jié)炎藥效

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，納米小檗堿微膠束(BPseP-小檗堿)的抗關(guān)節(jié)炎作用強(qiáng)度大于單用小檗堿10倍以上，并能顯著抑制與炎癥相關(guān)的關(guān)鍵細(xì)胞因子IL-1和IL-6的分泌。X射線成像研究結(jié)果亦表明，BPseP-小檗堿能顯著減輕佐劑誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎大鼠的骨破壞。

圖2. (a) 和(b) 小檗堿微膠束顯著抑制關(guān)節(jié)炎大鼠后足水腫。(c) 小檗堿微膠束顯著抑制炎癥性細(xì)胞因子IL-1和IL-6分泌。(d) X-射線成像顯示小檗堿微膠束能保護(hù)小鼠關(guān)節(jié)骨免受佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠骨破壞。

作者簡(jiǎn)介

劉良?講座教授

本文第一通訊作者

中國(guó)工程院院士?美國(guó)國(guó)家發(fā)明家學(xué)會(huì)院士

澳門(mén)科技大學(xué)校長(zhǎng)

▍主要研究領(lǐng)域

劉良院士是國(guó)際知名的中醫(yī)內(nèi)科學(xué)專家，長(zhǎng)期從事中醫(yī)藥診療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕病臨床研究及新藥研發(fā)。研究團(tuán)隊(duì)首次在國(guó)際上創(chuàng)建了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕病IgG硫酸化N-糖鏈分子診斷新方法，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Reviews Rheumatology為此專門(mén)發(fā)表研究亮點(diǎn)新聞，認(rèn)為該方法解決了血清抗體陰性風(fēng)濕病難診斷的技術(shù)難題。此外，亦成功研發(fā)全國(guó)首個(gè)中藥緩釋劑——正清風(fēng)痛寧緩釋片，被納入國(guó)家基本藥物和醫(yī)保藥物雙目錄，在全國(guó)廣泛應(yīng)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病。

▍主要研究成果

劉院士已在SCI英文學(xué)術(shù)期刊發(fā)表研究論文230余篇，累計(jì)影響因子逾1060，包括Science和Nature增刊, Nature Medicine, Annals of the Rheumatic Diseases, Nature Communications, Microbiome, Pharmacology& Therapeutics等國(guó)際期刊，獲國(guó)際專利授權(quán)27項(xiàng)。主要研究成果曾獲得國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)，國(guó)家教育部自然科學(xué)一等獎(jiǎng)2項(xiàng)，澳門(mén)特區(qū)政府自然科學(xué)一等獎(jiǎng)1項(xiàng)。劉院士亦兼任世界衛(wèi)生組織(WHO)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)項(xiàng)目顧問(wèn)和專家組主席、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織 (ISO)中醫(yī)藥技術(shù)委員會(huì)ISO/TC249第一工作組主席、世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)中醫(yī)藥免疫專業(yè)委員會(huì)會(huì)長(zhǎng)、澳門(mén)風(fēng)濕病研究國(guó)際合作聯(lián)盟主席，以及知名期刊Phytomedicine副主編和Pharmacological Research榮譽(yù)編輯等學(xué)術(shù)職務(wù)。

袁振?副教授

本文第二通訊作者

澳門(mén)大學(xué)健康科學(xué)學(xué)院 認(rèn)知與腦科學(xué)中心

▍主要研究領(lǐng)域

主要從事生物醫(yī)學(xué)光子學(xué)， 光學(xué)分子影像以及神經(jīng)科學(xué)和腦功能成像的研究。

▍主要研究成果

袁振教授在腦神經(jīng)科學(xué)和生物醫(yī)學(xué)光子學(xué)等領(lǐng)域取得一系列一流國(guó)際廣泛認(rèn)可科研成果。在Behaviour Research and Therapy, Neuroscience, The Journal of Clinical Psychiatry, Brain Topography， Neurophotonics, Biological Psychiatry, Journal of Magnetic Resonance Imaging ， Journal of Autism and Developmental Disorders等重要腦科學(xué)雜志，以及Advanced Functional Materials, Nano Letters, ACS Nano, Biomaterials, Nanoscale, Theranostics, ACS Appl. Mater. Interfaces, Optics ?Letters, Optics Express, Applied Physics Letters 等國(guó)際頂尖生物醫(yī)學(xué)光子學(xué)雜志發(fā)表SCI期刊論文近200篇,大多數(shù)為通訊作者。袁振教授現(xiàn)任Quantitative Imaging in Medicine and Surgery編委, BMC Medical Imaging和 Frontiers in Human Neuroscience 副主編, 是 OSA 和SPIE高級(jí)會(huì)員，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)光子學(xué)會(huì)委員，澳門(mén)核醫(yī)學(xué)和分子影像協(xié)會(huì)副主席。

撰稿：原文作者

編輯：《納微快報(bào)》編輯部

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