抑制?B細(xì)胞受體(BCR)信號(hào)通路是治療多種?B?細(xì)胞惡性腫瘤的有效途徑。?Kamil?Bojarczuk?等,使用十個(gè)具有不同遺傳背景的原發(fā)性?DLBCL?亞群細(xì)胞，用于BCR/PI3K?的信號(hào)傳導(dǎo)干擾和?BCL-2?表達(dá)失調(diào)的相關(guān)研究。DLBCL?是一種基因異質(zhì)性的轉(zhuǎn)錄疾病分為生發(fā)中心?B?細(xì)胞(GCB)和?活化?B?細(xì)胞(ABC)?兩種亞型疾病。GCB和?ABC?型?DLBCL?的亞基團(tuán)都依賴于近端?B?細(xì)胞受體(BCR)信號(hào)通路。BCR?相關(guān)蛋白?CD79a?和?b?磷酸化后，下游通過?SYK、PI3K/AKT?和?BTK/PLCg/NF-kb?傳遞信號(hào)，發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。

??????研究人員分析了被?AKT19?轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的抗凋亡蛋白?BCL-2?家族成員，MCL-1。低 NF-kB 活性依賴 BCR 的 DLBCL 細(xì)胞系(DHL4,?DHL6,?LY1,?LY7)在?SYK 或 PI3K α/β 抑制后，MCL-1 表達(dá)顯著下調(diào)(如Figure1.?所示)。另外一個(gè)具有增加?PI3K/AKT?活性的遺傳基礎(chǔ)的系(Karpas422)在?PI3K?阻斷后，也降低了?MCL-1?水平。

Figure1. BCR 信號(hào)抑制劑對(duì)促凋亡和抗凋亡 BCL2 家族成員的表達(dá)有不同的調(diào)節(jié)作用

? ? ? 基于已經(jīng)?BCR?信號(hào)抑制劑對(duì)于凋亡的影響，研究人員繼續(xù)深入探討，利用回歸正交試驗(yàn)的方式，發(fā)現(xiàn)?Copanlisib?誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡依賴于?BCL-xL和?MCL-1介導(dǎo)的線粒體應(yīng)答進(jìn)程。隨后，研究人員分析了在?BCR?依賴型?DLBCL?細(xì)胞中（低濃度的?NF-kb），MCL-1?所發(fā)揮的抗凋亡相關(guān)作用。通過藥理學(xué)抑制或基因敲除?MCL-1?與?Venetoclax?協(xié)同作用于?DHL4?和?DHL6?兩種細(xì)胞。研究結(jié)果表明，?在?BCR?依賴型?DLBCL?細(xì)胞中，BCL-2?的異構(gòu)會(huì)增強(qiáng)?PI3K?α/β?的結(jié)合和?BCL-2?阻滯敏感性（如?Figure2.所示）。

Figure?2.Copanlisib 使 DLBCL 細(xì)胞 對(duì) Venetoclax 敏感

??????研究人員，將?Copanlisib?和?Venetoclax?聯(lián)合作用于?DLBCL?細(xì)胞模型中，研究它們的作用效果。在具有共同的基因背景（BCL-2?調(diào)節(jié)異常）的?DLBCL?細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)，Copanlisib?和?Venetoclax?在?DHL4，DHL-6,LY1,HBL1?和?TMD?8?中均發(fā)揮協(xié)同作用。這些體外結(jié)果表明，Copanlisib?和 Venetoclax?在 BCR?依賴型的?DLBL?細(xì)胞中，可發(fā)揮協(xié)同作用（如?Figure3.所示）。

?Figure 3.?在 DLBCL 細(xì)胞模型中，Copanlisib 與 Venetoclax 聯(lián)合使用具有協(xié)同作用

???????在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了?Copanlisib?和?Venetoclax?的協(xié)同作用后，研究人員轉(zhuǎn)向該種聯(lián)合用藥在體內(nèi)異種移植裸鼠中的作用。體外實(shí)驗(yàn)分為載體空白組，Copanlisib?組；?Venetoclax?組；聯(lián)合用藥組。單獨(dú)使用?Copanlisib實(shí)驗(yàn)組，在第1,2,8,9,15,16?天，以?12?mg/kg?的劑量尾靜脈注射處理小鼠。單獨(dú)使用Venetoclax?實(shí)驗(yàn)組，連續(xù)給藥?21?天，以?100?mg/kg?的口服灌胃處理小鼠。所有的實(shí)驗(yàn)處理在?21?天結(jié)束。如圖4所示，單獨(dú)使用?Copanlisib?時(shí)并不能延緩腫瘤的生長或有治療性的改善。但值得注意的是，聯(lián)合使用?Copanlisib?和?Venetoclax?可以顯著地延緩腫瘤的增殖（P<0.0001）。在本次實(shí)驗(yàn)的最后（第?139天時(shí)），在聯(lián)合使用?Copanlisib和?Venetoclax?的裸鼠中，僅有?25%?的裸鼠死亡，75%?的裸鼠呈一種無腫瘤的狀態(tài)。

Figure?4. 在 DLBCL 異種移植腫瘤模型中，Copanlisib 與 Venetoclax 聯(lián)合使用具有協(xié)同作用

參考文獻(xiàn)

Bojarczuk K, et al.?Targeted inhibition of PI3Kα/δ is synergistic with BCL-2 blockade in genetically defined subtypes of DLBCL.Blood.?2019?Jan?3;133(1):70-80.?

小M?的小思考：

???隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的來臨，?靶向治療和聯(lián)合治療可以為越來越多的患者提供個(gè)性化的診療服務(wù)。?根據(jù)《Blood》的研究報(bào)道，Copanlisib?和?Venetoclax?的協(xié)同作用有望成為?DLBCL?治療的新方式。

相關(guān)產(chǎn)品：

Alpelisib

Alpelisib (BYL-719) 是有效，選擇性的?PI3Kα?抑制劑，?IC50?為?5 nM。

Copanlisib?

Copanlisib?(BAY80-6946)?是一種?ATP競爭，選擇性?I?型?PI3?激酶抑制劑，作用于?PI3Kα，PI3Kδ，PI3Kβ?和?PI3Kγ?的??IC50 值?分別為?0.5，0.7，3.7?和?6.4?nM。

Venetoclax?

Venetoclax (GDC-0199;ABT-199) 是一種高效，有選擇性和口服活性的?Bcl-2?抑制劑，Ki?小于?0.01 nM。