編者按

北京時(shí)間8月29日晚，權(quán)威衰老雜志Nature Aging正式刊發(fā)德國(guó)馬普衰老研究所Linda Partridge教授團(tuán)隊(duì)的全新突破性成果：僅需在生命早期短暫使用雷帕霉素，即可收獲與長(zhǎng)期使用該藥物相同的延壽效果[1]。

針對(duì)該項(xiàng)重磅發(fā)現(xiàn)，時(shí)光派早在研究尚處預(yù)印階段便開始關(guān)注，并十分榮幸邀請(qǐng)到研究作者之一、我國(guó)學(xué)者陸炯明博士開展點(diǎn)評(píng)（詳情可見文末）。

今日，我們根據(jù)研究正式發(fā)布內(nèi)容，對(duì)全文重新梳理，以饗讀者。

自20世紀(jì)70年代于復(fù)活節(jié)島土壤內(nèi)被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，雷帕霉素被證實(shí)具有抗真菌、免疫抑制功能，并在1999年由FDA批準(zhǔn)上市，后在制藥巨頭輝瑞的運(yùn)籌帷幄下，作為器官移植后的抗排異藥物被廣泛使用。

就是這樣一個(gè)本職為抗排異的藥物，卻在接二連三的科學(xué)報(bào)道中被證實(shí)，可通過(guò)調(diào)控生物體與物質(zhì)代謝、細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)的經(jīng)典通路——mTOR，顯著延長(zhǎng)果蠅、線蟲、小鼠等一眾模式生物壽命[2]，甚至在部分生物已“無(wú)力回天”的老年時(shí)期使用，仍有不錯(cuò)的效果[3-6]。

圖注：從小鼠約20個(gè)月后開始喂食雷帕霉素，也能顯著延長(zhǎng)其中位壽命。圖源[6]

然而，長(zhǎng)期使用雷帕霉素，血小板減少及傷口愈合能力、葡萄糖耐受性下降，都是其十分常見、不可忽視的副作用[7]。探索合適的給藥時(shí)間，是其使用中需攻克的重要關(guān)口。

身處歐洲大陸基礎(chǔ)科研實(shí)力最強(qiáng)院所之一的德國(guó)馬普衰老研究所，Linda Partridge教授及其團(tuán)隊(duì)也關(guān)注到雷帕霉素實(shí)際應(yīng)用中的問(wèn)題。

在果蠅試驗(yàn)中，團(tuán)隊(duì)成員們發(fā)現(xiàn)，相比果蠅生命后期再進(jìn)行藥物干預(yù)，在它們剛成年后就使用雷帕霉素，抗衰效果大幅飛升，可實(shí)現(xiàn)與長(zhǎng)期用藥幾乎完全不差的延壽效果，最短僅需使用15天 (雷帕霉素以200μM添加至果蠅食物中)。

圖注：在果蠅生命不同時(shí)期給予雷帕霉素，延壽效果有顯著差異

并且，試驗(yàn)同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，在生命早期短暫使用雷帕霉素，能夠通過(guò)降低腸道細(xì)胞損傷、減緩上皮細(xì)胞的更新周期，防止與衰老相關(guān)的腸道干細(xì)胞耗竭、發(fā)育不良與屏障功能喪失，對(duì)腸道產(chǎn)生持久保護(hù)，久到效果完全不輸長(zhǎng)期給藥，身體仿佛形成了對(duì)雷帕霉素的“記憶”。

圖注：在果蠅成年早期進(jìn)行短暫的雷帕霉素治療，可延長(zhǎng)壽命并保持腸道功能，且與長(zhǎng)期治療沒(méi)有差別

而這種對(duì)雷帕霉素形成“長(zhǎng)期記憶”的能力，可并非果蠅獨(dú)有，當(dāng)試驗(yàn)對(duì)象升級(jí)成更高級(jí)的哺乳動(dòng)物小鼠時(shí)，仍然神話繼續(xù)。

從小鼠剛成年3個(gè)月大起，對(duì)其進(jìn)行3個(gè)月短暫雷帕霉素治療(14ppm)，對(duì)比長(zhǎng)期用藥組，同樣發(fā)現(xiàn)兩組間無(wú)差別的改善效果：與衰老相關(guān)的腸道通透性改變被逆轉(zhuǎn)，腸道上皮細(xì)胞再生能力得以維持。

圖注：短期雷帕霉素治療可維持腸道屏障功能與再生能力，療效與小鼠長(zhǎng)期治療相同

只需青壯年時(shí)期短暫使用，即可獲益終生，這一重大發(fā)現(xiàn)為雷帕霉素的實(shí)際抗衰應(yīng)用提供了新途徑。那么，這“大隱于市”的“雷帕霉素記憶”密碼究竟為何？

是mTOR通路下游的直接靶標(biāo)核糖體蛋白S6K[8]么？不然。因?yàn)榧词惯^(guò)表達(dá)S6K蛋白，也無(wú)法通過(guò)激活mTORC1，實(shí)現(xiàn)雷帕霉素短暫使用、收效久久。

接下來(lái)，學(xué)者們又將目光轉(zhuǎn)向了通路中的另一關(guān)鍵因素——自噬。即便是“三天打魚兩天曬網(wǎng)”式用藥（雷帕霉素使用15天，停藥10天），果蠅腸道內(nèi)仍能保持很高的細(xì)胞自噬通量，短期雷帕霉素使用持續(xù)激活了自噬過(guò)程。

圖注：短期雷帕霉素治療誘導(dǎo)了持久的自噬激活

當(dāng)人為阻斷腸道細(xì)胞自噬過(guò)程后，無(wú)論短期使用或慢性給藥，雷帕霉素曾經(jīng)的延長(zhǎng)壽命、增強(qiáng)腸道屏障等衰老改善效果都不復(fù)存在，同時(shí)，“雷帕霉素記憶”也被完全消除。

圖注：相比對(duì)照組，自噬過(guò)程被消除的果蠅無(wú)法從使用雷帕霉素中獲益

并且，在不給予藥物、單獨(dú)長(zhǎng)期激活自噬的情況下，也能起到與短期雷帕霉素治療相同程度的延壽益處。玄妙背后，自噬原是王者。

圖注：短期Atg1過(guò)表達(dá)可誘導(dǎo)持久的自噬激活，壽命延長(zhǎng)程度與短期雷帕霉素治療相同

而進(jìn)一步蛋白質(zhì)組學(xué)上的分析，也最終揭示了“雷帕霉素記憶”的另一關(guān)鍵因子：溶酶體內(nèi)的α-甘露糖苷酶V（LManV）。

這種存在于溶酶體中，參與支鏈氨基酸、碳水化合物代謝[9]的關(guān)鍵酶，可協(xié)同自噬，共同促進(jìn)溶菌酶的分泌[10, 11]，改善腸道衰老特征。

圖注：LManV的持續(xù)增加誘導(dǎo)了短暫雷帕霉素治療后的自噬升高與腸道健康持久改善

據(jù)作者之一呂宇軒博士在采訪時(shí)表示，無(wú)論從安全性，實(shí)用性，還是從經(jīng)濟(jì)角度來(lái)說(shuō)，開發(fā)出適合的短期治療衰老方案是未來(lái)趨勢(shì)。這個(gè)短期雷帕霉素方案，可能會(huì)是廣大不愿意大半輩子管住嘴，或長(zhǎng)期花資金購(gòu)買抗衰老產(chǎn)品人士的救星[12]。

作者點(diǎn)評(píng)

陸炯明

目前在德國(guó)馬普衰老研究所開展博士后工作，師從該所建所所長(zhǎng)、英國(guó)皇家協(xié)會(huì)副主席Linda Partridge教授，主攻營(yíng)養(yǎng)與衰老的相關(guān)研究。

“

該研究極大的拓展了人們對(duì)雷帕霉素作為“延壽藥”在不同年齡段作用的理解。與飲食限制相比，它不論在老年還是成年早期，都有更持續(xù)的健康長(zhǎng)壽效果。同時(shí)，我們應(yīng)該指出，該研究的理論指導(dǎo)意義遠(yuǎn)大于其具體的實(shí)踐意義。因?yàn)樵诔赡暝缙诰褪褂媒】邓ダ系母深A(yù)措施（比如使用雷帕霉素），在衰老領(lǐng)域研究領(lǐng)域，也并不被大家鼓勵(lì)。但是，這個(gè)研究非常清楚地告訴我們，抗衰老要趁早，越早越好，而且你可能會(huì)得到意想不到的長(zhǎng)期健康效果。

”

【團(tuán)隊(duì)誠(chéng)聘博士后】

中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所陸炯明團(tuán)隊(duì)因工作需要，現(xiàn)公開招聘博士后，誠(chéng)摯歡迎相關(guān)背景的優(yōu)秀青年學(xué)者加入。

團(tuán)隊(duì)聚焦于闡述氨基酸誘導(dǎo)健康衰老的分子機(jī)制，開發(fā)新型的延長(zhǎng)健康跨度和壽命的干預(yù)方式。課題組具體工作圍繞以下三個(gè)方面：

1. 全面系統(tǒng)地解析單氨基酸干預(yù)在應(yīng)激反應(yīng)和健康衰老中的作用；

2. 研究氨基酸翻譯、代謝和感應(yīng)機(jī)制介導(dǎo)健康衰老的分子機(jī)理；

3. 揭示Sestrin活性調(diào)控機(jī)制，推進(jìn)以Sestrin為靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)化研究。

上述幾個(gè)方面各自獨(dú)立又相互關(guān)聯(lián)的研究，其成果將使衰老相關(guān)慢性疾病患者和正常衰老的人都受益，從而改善人口老齡化對(duì)醫(yī)療系統(tǒng)的挑戰(zhàn)。

應(yīng)聘方式：

有意申請(qǐng)者，可直接與導(dǎo)師聯(lián)系（jmlu@sinh.ac.cn）投遞簡(jiǎn)歷等材料，或投遞至HR郵箱hr@sinh.ac.cn（郵件主題請(qǐng)注明“應(yīng)聘陸炯明研究組博士后”）。更多招聘信息和研究組介紹，請(qǐng)點(diǎn)擊閱讀原文，訪問(wèn)研究所官網(wǎng)。

相關(guān)要求：

具備獨(dú)立開展科研工作的能力，有細(xì)胞、小鼠或計(jì)算生物學(xué)相關(guān)專業(yè)背景；

以第一作者在相關(guān)學(xué)術(shù)期刊發(fā)表過(guò)研究論文；

擁有良好的中英文表達(dá)和書寫能力；

熱愛(ài)科研，有責(zé)任心，具有良好的溝通能力和團(tuán)隊(duì)精神。

—— TIMEPIE ——

參考文獻(xiàn)

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[12] https://mp.weixin.qq.com/s/8oayXY_t9pU6_ymjj8JNag