膿毒癥腦病（sepsis associated encephalopathy，SAE）是指非中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的膿毒癥引起的彌漫性腦功能障礙，表現(xiàn)為認(rèn)知功能和意識(shí)狀態(tài)的改變，包括注意力下降、昏睡、譫妄和情緒異常等。出現(xiàn)SAE的膿毒癥患者死亡率增加，是危害重大的膿毒癥并發(fā)癥。

已有研究證明SAE患者腦內(nèi)單氨類神經(jīng)遞質(zhì)紊亂可能是其認(rèn)知障礙出現(xiàn)的原因，然而SAE患者腦中同樣作為認(rèn)知功能執(zhí)行者的膽堿能系統(tǒng)卻鮮有人知。

近日，空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科張西京主任團(tuán)隊(duì)和陜西師范大學(xué)韓靜教授團(tuán)隊(duì)合作在《英國麻醉學(xué)雜志》上發(fā)表題為“Selective activation of cholinergic neurotransmission from the medial septal nucleus to hippocampal pyramidal neurones improves sepsis-induced cognitive deficits in mice”的論文，證明了膿毒癥能通過減少內(nèi)側(cè)隔核（medial septic area，MS）向海馬的乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）突觸傳遞降低海馬錐體神經(jīng)元的長時(shí)程增強(qiáng)（long term potential，LTP），因而損害動(dòng)物的認(rèn)知能力。

文章主要內(nèi)容

研究人員首先利用了Ach探針（維真生物助力）和鈣離子探針檢測發(fā)現(xiàn)在側(cè)腦室注射細(xì)菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）所引起的局部炎癥模型中，海馬CA1區(qū)域vglut2神經(jīng)元鈣活動(dòng)顯著被抑制，其接受的ACh投射信號(hào)也顯著降低。利用狂犬病毒逆行示蹤發(fā)現(xiàn)到海馬CA1的膽堿能投射主要來自MS。利用光遺傳學(xué)激活MS的ACh神經(jīng)元可以部分逆轉(zhuǎn)LPS引起的以上效應(yīng)；接著研究人員利用行為學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)局部感染動(dòng)物的認(rèn)知能力顯著下降，光激活MS的ACh神經(jīng)元可以改善這種現(xiàn)象（圖一）。

常用的膿毒癥造模方法是腹腔注射LPS，這種方法造成的神經(jīng)元萎縮和減少相較于側(cè)腦室注射更為廣泛。電生理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腹腔注射LPS三天后海馬錐體神經(jīng)元放電頻率持續(xù)上升，化學(xué)遺傳學(xué)激活MS可逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象；而MS神經(jīng)元放電頻率則持續(xù)下降。因?yàn)楹ｑR錐體神經(jīng)元突觸可塑性的改變是認(rèn)知功能的基礎(chǔ)，研究人員又利用膜片鉗發(fā)現(xiàn)腹腔注射LPS小鼠腦片中海馬的LTP顯著削弱，而激活MS到海馬的膽堿能投射可以逆轉(zhuǎn)以上現(xiàn)象（圖二）。

圖二 腹腔注射LPS削弱海馬錐體神經(jīng)元興奮性和LTP

隨后，研究人員嘗試?yán)没瘜W(xué)遺傳學(xué)在記憶形成階段激活MS的ACh神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)在厭惡性恐懼記憶和非厭惡性的記憶實(shí)驗(yàn)中，都能改善LPS所致膿毒癥小鼠的記憶能力。因?yàn)長PS引起的膿毒癥是全身性炎癥，激活MS到海馬的神經(jīng)環(huán)路是否緩解炎癥？研究人員檢測發(fā)現(xiàn)，激活MS到海馬的膽堿能環(huán)路6h后顯著逆轉(zhuǎn)LPS引起的血清IL-1β、IL-6和海馬區(qū)域IL-6含量升高，并促進(jìn)動(dòng)物體重的恢復(fù)。而在另一個(gè)常用膿毒癥小鼠模型——盲腸結(jié)扎穿刺術(shù)中，化學(xué)遺傳學(xué)激活MS到海馬的膽堿能投射也能改善認(rèn)知障礙。

這個(gè)工作利用ACh熒光探針繪制了LPS侵入腦內(nèi)引起炎癥的初期MS傳遞到海馬的ACh含量的動(dòng)態(tài)變化，并發(fā)現(xiàn)了LPS引起認(rèn)知功能障礙的機(jī)制之一是抑制MS膽堿能活性，從而削弱海馬的突觸可塑性。這個(gè)結(jié)果為治療臨床上膿毒癥相關(guān)腦病的認(rèn)知、情緒、注意力等神經(jīng)精神障礙提供了新的靶點(diǎn)。

編譯作者：brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)