BCR-ABL是一種結(jié)構(gòu)和功能都產(chǎn)生異常的受體型酪氨酸激酶蛋白,該激酶可以與ATP結(jié)合，與ATP結(jié)合后BCR-ABL可以為一系列底物蛋白提供結(jié)合位點(diǎn)，使底物具有活性，如 GAP、GRB2、SHC、FES、CRKL及 paxilli，底物被BCR-ABL蛋白激活后，底物酪氨酸磷酸化程度提高，高度磷酸化的底物被激活，可以進(jìn)一步激活下游蛋白的磷酸化，包括下游JAK/STAT、RAS-MAPK 和 PI3K/AKT等信號(hào)傳導(dǎo)通路。PROTAC技術(shù)全稱為靶向蛋白嵌合體技術(shù)。PROTAC技術(shù)與當(dāng)前小分子激酶抑制劑藥相比，靶向不可成藥靶點(diǎn)、提高選擇性等諸多優(yōu)勢(shì)。靶向蛋白水解嵌合技術(shù)完成并適用靶蛋白的降解。

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方法:通過(guò)對(duì)靶向BCR-ABL的 PROTAC小分子的設(shè)計(jì)和活性篩選，尋找在體外呈現(xiàn)增殖抑制活性和蛋白降解活性的小分子。驗(yàn)證 PROTAC小分子誘導(dǎo) BCR-ABL與VHL連接酶的三元復(fù)合體形成，及其對(duì)BCR-ABL的BCR-ABL突變體的降解效果。PROTAC小分子體內(nèi)蛋白降解活性和抗CML活性。

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結(jié)果:靶向BCR-ABL的PROTAC小分子的設(shè)計(jì)和活性篩選。以ABL激酶抑制劑 Dasatinb和E3泛素連接酶VHL配體(VHLIl)為基礎(chǔ)加以不同linker 相連，設(shè)計(jì)合成了一系列靶向BCR-ABL的PROTAC小分子。通過(guò)對(duì)該系列 PROTAC小分子進(jìn)行篩選。

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3,4-Dibromo-Mal-PEG2-N-Boc、3,4-Dibromo-Mal-PEG4-Boc、3,4-Dibromo-Mal-PEG8-acid、3,4-Dibromo-Mal-PEG8-Boc、3,6,9-Trioxaundecanedioic Acid、3,6-Dioxaoctanedioic acid、3-(2-Pyridyldithio)propanoic Acid、3-Aminophenol-PEG4-methyl

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PROTAC Linker

雙功能PROTAC

PROTAC產(chǎn)品

PROTAC定制

蛋白水解靶向嵌合分子

proteolysis-targeting chimeras

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瑞禧WFF.2022.7