HER2靶點相關藥物的研發(fā)改變了腫瘤治療格局，從化療時代躍遷到靶向治療時代，而與Her2密切相關的Her3靶點，既往也一直未有藥物的突破。但近年來，研發(fā)的熱情在逐步增加，且在特定突變人群中有著良好的應用前景。

——快 訊——

HER2/HER3雙抗

2023年7月5日， Merus宣布美國FDA已授予公司HER2/3雙抗zenocutuzumab（Zeno）突破性治療認定（BTD），

用于治療此前接受過全身治療的晚期不可切除或轉移性NRG1融合（NRG1+）非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

2023年6月30日，FDA授予zenocutuzumab另一項BTD，

用于治療在既往全身治療進展后或沒有令人滿意的替代治療方案的NRG1+胰腺癌患者。

Zenocutuzumab是利用Merus的Biclonics技術和MeMo技術開發(fā)的靶向HER-2和HER-3的抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)增強型雙特異性抗體，對接HER2，阻斷NRG1與HER3的結合，防止HER2與HER3在下游信號傳導中的異構化。該藥物利用兩種機制克服腫瘤細胞對HER2靶向療法的抵抗，阻斷生長和存活途徑來阻止腫瘤擴增以及募集和增強免疫效應細胞來消滅腫瘤。

??HER3單抗

抗體領域最具代表性的是ElevationOncology 開發(fā)的HER3單抗—Seribantumab，臨床前數據優(yōu)異，目前正在開展針對實體瘤的2期籃式臨床試驗（CRESTONE, NCT04383210）。

Seribantumab是一種全人源IgG2單克隆抗體。臨床前實驗表明，Seribantumab阻止了攜帶NRG1基因融合細胞中HER3信號的激活，并破壞了整個ERBB家族信號通路的穩(wěn)定性，包括HER2、EGFR和HER4的激活。

——HER3成藥困難性——

HER2（人表皮生長因子受體2，又名ERBB2）在靶向藥物領域的知名度，不輸于腫瘤免疫治療領域的PD-1，抗HER2單克隆抗體曲妥珠單抗的威名，也不輸于當下火熱的一眾抗PD-1單抗，且基于HER2靶點的ADC藥物研發(fā)，也是當下競爭異常激烈的方向。

HER2/?HER3異源二聚體激活相關下游信號通路

值得一提的是，

HER2作為腫瘤治療的成熟靶點，迄今為止，人體內尚未發(fā)現能與HER2直接結合的配體，HER2必須與家族其他成員（如HER3）組成同源或異源二聚體，HER2二聚化后構象發(fā)生改變，激活胞內的酪氨酸激酶活性，繼而再激活下游通路節(jié)點（MAPK信號通路和PI3K/AKT信號通路），從而發(fā)揮相應的生理作用。

另外，HER3在正常成人的胃腸道、生殖系統、皮膚、神經系統、泌尿道和內分泌系統中均有表達而HER3蛋白的過度表達與許多癌癥相關，包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等?[2]。基于此，不少研發(fā)機構也將注意力由競爭激烈的HER2轉移到HER3上，期冀這個與HER2同家族的靶點，也能作為腫瘤治療的新靶點。

靶向HER3的抗腫瘤設計理論?

靶向HER3的腫瘤藥物研發(fā)，之所以進展緩慢。主要是由于HER3本身結合力較低，不具有如HER2等其他家族成員的內在激酶活性，且沒有合適的反映HER3激活與否的Biomarker，進而給藥物研發(fā)帶來非常大的困擾。

但正如BRCA之于PARPi的點石成金，HER3也一直在等待它的白馬王子的出現。目前來看，HER3這個灰姑娘的白馬王子，就是當下腫瘤治療領域的另一個明星靶點—NRG 1?（配體神經調節(jié)蛋白1，又稱HRG 1）。

NRG1是表皮生長因子（EGF）配體家族的一員，在體內，NRG1可與 HER3 結合，進而使得HER3發(fā)生構象的改變，從而實現二聚化、磷酸化和信號通路的激活。由此而見，HER2、HER3、NRG三者，在體內，是PI3K/AKT、MAPK等信號通路上游重要的信號源。基于HER3在其中的橋接作用，通過靶向HER3，繼而阻斷HER3/HER2異質二聚體的構成或者阻斷NRG與HER3的結合，理論上將為癌癥的治療帶來新的突破。

特別是NRG1可以作為HER3靶點藥物的激活Biomarker，且NRG1基因融合發(fā)生在0.2%的實體瘤中，包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌等，在某些亞型中發(fā)生率高，如肺部浸潤性黏液性腺癌（7%-31%）、胰腺導管腺癌（6%）。

NRG1融合實體瘤?

另外，由于致癌互斥機理，當在腫瘤中發(fā)現NRG1融合蛋白時，通常不會存在其他已知的致癌驅動基因變異，例如EGFR，KRAS，ALK，ROS1和RET變異等?；谝陨戏N種優(yōu)勢， NRG1本身就是完美的腫瘤治療的有效靶標。再加上目前臨床常用的化療，免疫治療，對于攜帶有NRG1融合的患者，治療反應不佳。HER3相關藥物的研發(fā)，對于NRG1融合腫瘤患者，是值得期待的。

— 未來展望?—

目前，已經有不少企業(yè)在布局HER3靶點的腫瘤藥物的研發(fā)，基于HER3自身結合力較低的特點，藥物類型多為單克隆抗體和雙特異性抗體。也包括時下較火的ADC、蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）技術的探索。讓我們期待，既有單抗、雙抗，又有ADC、PROTAC等時下火熱技術加持的HER3靶點，能夠早日迎來第一款腫瘤產品的上市。