隨著T+A，D+T，O+Y，雙艾，雙達(dá)等雙免疫及免疫聯(lián)合抗血管生成組合方案在晚期HCC一線、二線的數(shù)據(jù)的不斷刷新，使得真實(shí)世界中晚期HCC系統(tǒng)治療方案的選擇有些艱難。

——快 訊——

2023年1月31日，NMPA官網(wǎng)最新公示，恒瑞醫(yī)藥抗PD-1單抗注射用卡瑞利珠單抗新適應(yīng)癥上市申請已獲得批準(zhǔn)。公開資料顯示，這是卡瑞利珠單抗在中國獲批的第9項(xiàng)適應(yīng)癥。

截圖來源：NMPA官網(wǎng)
2022年5月，恒瑞醫(yī)藥宣布卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼（“雙艾”方案）用于既往未接受過系統(tǒng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者的一線治療的上市許可申請已獲得NMPA受理。

——肝細(xì)胞癌系統(tǒng)治療綜述——

肝細(xì)胞癌（HCC）是世界上最常見的實(shí)體惡性腫瘤之一。大部分HCC患者被診斷為晚期，只能接受全身系統(tǒng)治療。我們見證了系統(tǒng)治療從單藥靶向治療（索拉非尼和侖伐替尼）到免疫檢查點(diǎn)抑制劑+靶向治療的組合（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗治療）的演變。盡管取得了顯著進(jìn)展，但只有一小部分患者能夠獲得持久的臨床益處，因此仍存在巨大的治療挑戰(zhàn)。在過去的幾年中，新興的系統(tǒng)療法，包括新的分子靶向藥物（例如多那非尼）、新的免疫單抗（如度伐利尤單抗）和新的聯(lián)合療法（例如度伐利尤單抗加tremelimumab），在臨床試驗(yàn)中顯示出令人鼓舞的結(jié)果。此外，還提出并開發(fā)了許多新的治療方法，如序貫聯(lián)合靶向治療和下一代過繼細(xì)胞治療，這些方法有可能改善晚期肝癌患者的治療效果。在這篇綜述中，研究者總結(jié)了晚期HCC治療的最新臨床進(jìn)展，并對開發(fā)更有效的晚期HCC療法進(jìn)行展望。

晚期肝癌的系統(tǒng)治療方法

上圖顯示了晚期HCC領(lǐng)域，F(xiàn)DA批準(zhǔn)以及III期試驗(yàn)中的新興療法的演變過程。陰性結(jié)果的治療方案不包括在內(nèi)。

?III期臨床試驗(yàn)陽性結(jié)果的晚期肝癌治療方案總結(jié)

除非另有說明，否則，都是根據(jù)RECIST 1.1版報(bào)告的客觀有效率（ORR）、進(jìn)展時間（TTP）和無進(jìn)展生存期（PFS）。本表中的數(shù)據(jù)是截至2022年8月的最新數(shù)據(jù)。

隨著T+A，D+T，O+Y，雙達(dá)，雙艾等雙免疫及免疫聯(lián)合抗血管生成組合方案在晚期HCC一線、二線的數(shù)據(jù)的不斷刷新，使得真實(shí)世界中方案的應(yīng)用與指南推薦存在一定的出入。下圖展示的是可能存在的一線、二線、三線及后線的序貫方案組合。

在晚期HCC一線推薦方案中，可選的是T+A和D+T，從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，雖然兩者沒有頭對頭比較，但數(shù)據(jù)差異性還是蠻大的，T+A組的中國亞組患者mOS數(shù)據(jù)甚至刷新到24m。再加上Treme在FDA尚未獲得批準(zhǔn)上市，也限制了D+T在真實(shí)世界中的應(yīng)用。但隨著HIMALAYA研究的成功，一旦D+T方案的陽性結(jié)果，獲批沒問題，在解決了Treme的上市問題后，真實(shí)世界中，晚期肝癌首選應(yīng)該是 T+A 方案，存在貝伐珠單抗的治療禁忌才有可能考慮 D+T方案。

而在晚期HCC二線上，原本處于一線推薦方案的索拉菲尼、侖伐替尼在真實(shí)世界中更可能在一線免疫聯(lián)合方案失敗后成為首選。而原本處于2線的卡博替尼、瑞戈非尼、雷莫蘆單抗，則將成為3線方案。

而隨著免疫為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案成為諸多癌種的標(biāo)準(zhǔn)方案，在高度異質(zhì)性的HCC領(lǐng)域，PD-1/PD-L1+VEGF/EGFR±CTLA-4等組合方案，將逐步成為主流。

我們也看到：

• 2022年5月6日，信達(dá)生物在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站上注冊了一線肝癌的一期臨床研究，采用PD-1抗體+CTLA-4抗體+VEGF抗體聯(lián)合治療，其中CTLA-4抗體探索2個劑量，因而設(shè)置了2個arm。

• 2022年4月20日，復(fù)宏漢霖公布，公司自主研發(fā)的PD-1抑制劑H藥漢斯?fàn)? (斯魯利單抗)聯(lián)合漢貝泰?（貝伐珠單抗）以及聯(lián)合HLX07（創(chuàng)新型抗EGFR單抗）一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌(HCC)的2期臨床試驗(yàn)申請獲NMPA批準(zhǔn)。

III期HCC系統(tǒng)治療研究

我們也看到，康方生物AK104（PD-1/CTLA-4雙抗）聯(lián)合侖伐替尼，康寧杰瑞KN046（PD-L1/CTLA-4雙抗）聯(lián)合侖伐替尼，在晚期HCC一線的探索結(jié)果。整體而言，HCC未來的治療方案，多靶點(diǎn)組合方案是其中具有前景的一種方式。我們就已經(jīng)暴露的數(shù)據(jù)進(jìn)行非頭對頭對比。

——卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼——

在2022ESMO會議上公布了“卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌的全球多中心、隨機(jī)對照Ⅲ期研究（SHR-1210-III-310）”的詳細(xì)數(shù)據(jù)，顯示由盲態(tài)獨(dú)立影像評審委員會（BIRC）根據(jù)RECIST v1.1評估的

• 中位無進(jìn)展生存期（PFS）在卡瑞利珠單抗+阿帕替尼組和索拉非尼組分別為5.6個月（95%CI：5.5，6.3）和3.7個月（95%CI：2.8，3.7），HR=0.52（95%CI：0.41，0.65），p值<0.0001，與索拉非尼組相比，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療可以降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)48.0%；

• 卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼中位總生存期（OS）達(dá)到22.1個月，可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)38%；

• 卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼組客觀緩解率（ORR）為25.4%，顯著高于索拉非尼組5.9%（p值<0.0001）。在所有緩解的患者中，最長緩解持續(xù)時間發(fā)生在卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼組，超過25.9個月。

• 安全性方面，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療總體耐受性良好，發(fā)生的大多數(shù)不良反應(yīng)為非嚴(yán)重事件且可控。本研究總體安全性數(shù)據(jù)與研究藥物的已知安全性特征一致，未發(fā)現(xiàn)新的特殊安全信號。

  ——HIMALAYA研究?——

  
  

  
  

• 
  

• 在隨機(jī)、開放標(biāo)簽3期HIMALAYA試驗(yàn)（NCT03298451）中，既往無系統(tǒng)治療的uHCC患者中，與口服索拉非尼400 mg（每日兩次）相比，靜脈注射300 mg單劑量Tremelimumab加上1500 mg 每4周靜脈注射度伐利尤單抗（即STRIDE方案），在改善總體生存率（OS）方面明顯更有效：在數(shù)據(jù)截止時，與索拉非尼組（75.3%；293/389）相比，STRIDE組的患者（66.7%；262/393）死亡明顯更少（OS HR 0.78；96.02%CI 0.65-0.93；p=0.035）[主要終點(diǎn)]。

• STRIDE組的中位OS為16.43個月，索拉非尼組為13.77個月。

• 研究者評估證實(shí)，STRIDE組的客觀有效率（ORR）為20.1%，索拉非尼為5.1%。在HIMALAYA研究中，度伐利尤單抗單藥治療的OS不低于索拉非尼。

——D+T和O+Y的對比——

D+T的HIMALAYA研究對照索拉非尼，雖然成功了，但非頭對頭比較其他研究，mOS為16.4m，還是低于T+A和LEAP002，以及雙艾組合。這也是HIMALAYA研究結(jié)果公布以后不少人惋惜的一點(diǎn)。那再看安全性數(shù)據(jù)，D+T的3-4級TRAEs只有25.8%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于常見的靶免組合方案。LEAP002的3-4級TRAEs達(dá)到了61.5%，也低于雙達(dá)組合（ORIENT-32）的33%和T+A的43.5%。可以推測，D+T鑒于抗CTLA-4單抗使用過程中的毒副反應(yīng)問題，采用使用一劑抗CTLA-4單抗，聯(lián)合度伐利尤單抗，即T300+D（STRIDE組）：Tremelimumab 300mg×1次劑量+度伐利尤單抗 1500mg Q4W，保證了安全性，相對的，就喪失了長期生存獲益。

由于O+Y在晚期HCC 1L的Checkmate-9DW研究尚未公布結(jié)果，而O+Y在晚期HCC 2L已有研究結(jié)果（Checkmate-040）披露，我們間接對比下D+T和O+Y的療效和安全性。當(dāng)然，一個是1L，一個是2L。但可以看出，Checkmate-040 隊(duì)列A（納武利尤單抗1mg/kg聯(lián)合伊匹木單抗3mg/kg治療，每3周1次，連續(xù)用藥4個周期后，序貫納武利尤單抗240mg，每2周1次）的2L晚期HCC患者的mOS達(dá)到了22.8m，而上圖展示的Checkmate-459，納武利尤單抗單藥治療晚期HCC 1L患者的mOS才只有16.4m，足見伊匹木單抗加入以后，mOS數(shù)據(jù)提升很高。但O+Y帶來的毒性問題不容忽視，Checkmate-040 隊(duì)列A的患者，有22%的患者因?yàn)門RAEs而停止治療，有一例患者因?yàn)?級肺炎死亡。

綜上，D+T的雙免組合方案已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)用于晚期HCC一線治療，也期待O+Y在晚期HCC1L的研究早日公布數(shù)據(jù)。鑒于O+Y和D+T本身存在的安全性和療效的艱難抉擇，為Checkmate-9DW的結(jié)果蒙上了一層陰影。

——CM040 隊(duì)列6 研究——

目的：

• 為了研究納武利尤單抗聯(lián)合卡博替尼聯(lián)合或不聯(lián)合伊匹木單抗治療晚期肝細(xì)胞癌的安全性和有效性。

方法：

• 在多隊(duì)列、開放標(biāo)簽、I期/II期 CheckMate 040 研究的隊(duì)列6中，未接受索拉非尼治療、索拉非尼不耐受或索拉非尼進(jìn)展的患者1:1隨機(jī)分配，納武利尤單抗 240 mg Q2W，加上每天服用一次卡博替尼 40 mg（雙聯(lián)組）；或納武利尤單抗 3 mg/kg Q2W 加卡博替尼40 mg Qd，伊匹木單抗 1 mg/kg Q6W（三聯(lián)組）；

• 主要目標(biāo)是安全性和耐受性、客觀反應(yīng)率和研究者根據(jù)RECIST v1.1評估的反應(yīng)持續(xù)時間（DOR）；次要目標(biāo)包括無進(jìn)展生存期（通過盲獨(dú)立中心審查）和總生存期。

結(jié)果：

反應(yīng)率、疾病控制、持續(xù)時間

瀑布圖

蜘蛛圖

• 71名患者被隨機(jī)分配：36名為雙聯(lián)組，35名為三聯(lián)組。在32.0個月的中位隨訪后，雙聯(lián)組和三聯(lián)組的客觀緩解率（95%CI）分別為17%（6至33）和29%（15至46）；

• 雙聯(lián)組反應(yīng)的中位（95%可信區(qū)間）持續(xù)時間為8.3（6.9至不可估計(jì)）個月，而三組反應(yīng)未達(dá)到（0.0至不可預(yù)測）；

  
  

?KM曲線

• 雙組和三組的中位無進(jìn)展生存期分別為5.1和4.3個月，中位總生存期分別是20.2和22.1個月；

TRAE

• 50%和74%的患者發(fā)生了3-4級治療相關(guān)的不良事件，雙組和三組中分別有11%和23%的患者報(bào)告了導(dǎo)致停藥的治療相關(guān)不良事件。兩組均無與治療相關(guān)的死亡。

結(jié)論：

• 納武利尤單抗加卡博替尼加或不加伊匹木單抗顯示出令人鼓舞的初步抗腫瘤活性，并且與晚期肝癌患者中的單獨(dú)藥物的安全性一致。

——HCC病因與治療結(jié)果的關(guān)系——

HCC的致病因素，如乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染、酗酒、非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）已被廣泛證實(shí)。然而，它們對HCC患者治療結(jié)果的影響仍不清楚。

在病因中，HBV和HCV感染是主要原因，與超過一半的HCC病例相關(guān)。HBV和HCV感染通過不同途徑促進(jìn)肝癌的發(fā)生，其分子背景不同于由其他病因引起的腫瘤。

許多研究發(fā)現(xiàn)，HCV相關(guān)HCC患者可能對索拉非尼治療受益更多。相比之下，在接受索拉非尼治療的HCC患者中，HBV陽性與不良預(yù)后相關(guān)。低HBV載量（DNA）患者≤104拷貝/ml）的患者的預(yù)后明顯優(yōu)于HBV高載量患者（DNA>104拷貝/ml；總生存期中位數(shù)10.4 vs 6.6個月，P=0.002）。

REFLECT試驗(yàn)顯示侖伐替尼的趨勢相反，HBV相關(guān)HCC與HCV相關(guān)HCC的總生存期延長2個月，無進(jìn)展生存期（PFS）延長1.6個月。

此外，在一項(xiàng)包括67名接受侖伐替尼治療的HCC患者的回顧性研究中，病毒感染（HBV或HCV）是生存的不利因素，沒有病毒感染的患者預(yù)后更好（未達(dá)到中位總生存期與15.9個月相比，P<0.01）。

值得注意的是，最新的一線療法阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的療效也因不同病因?qū)е碌腍CC患者而效果有差異。IMbraver150試驗(yàn)的亞組分析表明，盡管聯(lián)合方案顯著改善了病毒性肝炎相關(guān)HCC患者的預(yù)后，但它未能給非病毒性HCC患者帶來生存優(yōu)勢。然而，在非病毒亞組中，聯(lián)合治療組的客觀反應(yīng)率和PFS的均得以維持，將病因不同導(dǎo)致的治療差異的斷定，更加復(fù)雜，難以解釋。

一些二線肝癌治療的效果也受到潛在病毒病因?qū)W的影響。一項(xiàng)薈萃分析表明，瑞戈非尼對HBV相關(guān)HCC患者有更有利的療效（HR 0.58，95%CI 0.41–0.82），但對HCV相關(guān)HCC患者無生存益處（HR 0.80，95%CI 0.50–1.27）。

由于肥胖和糖尿病的流行，NAFLD已成為世界范圍內(nèi)最常見的肝病之一，目前是許多國家HCC發(fā)病率增長最快的原因。NAFLD相關(guān)HCC的腫瘤微環(huán)境具有免疫抑制作用，其特征是抗腫瘤免疫應(yīng)答效果受損。臨床前模型顯示，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在NAFLD相關(guān)性HCC中的有效性低于病毒性肝炎相關(guān)HCC，這可能是由于異常T細(xì)胞激活導(dǎo)致的免疫監(jiān)視受損。基于臨床數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)，這表明NAFLD相關(guān)的HCC與與其他病因的HCC相比，預(yù)后（中位總生存期5.4個月與11.0個月，P=0.023）。

索拉非尼在NAFLD相關(guān)性HCC患者和非NAFLD相關(guān)HCC患者中的療效（HR 0.99，95%CI 0.85–1.16，P=0.92）。然而，初步數(shù)據(jù)顯示，侖伐替尼在NAFLD相關(guān)HCC患者中的療效有高于病毒性或酒精相關(guān)HCC的趨勢，盡管沒有達(dá)到顯著性（中位總生存期20.5個月與16.9個月，P=0.057）。

——肝癌聯(lián)合治療的安全性問題——

采用聯(lián)合治療時，毒性增強(qiáng)是一個主要挑戰(zhàn)。通常，與單獨(dú)使用任一種藥物相比，聯(lián)合使用藥物往往會導(dǎo)致更高的不良事件發(fā)生率和更廣泛的不良事件譜。

例如，薈萃分析表明，PD1/PDL1抑制劑和CTLA4抑制劑的雙免組合方案與抗PD1或抗PD-L1單藥治療相比，不良事件的發(fā)生率更高。值得注意的是，除了每種藥物引起的預(yù)期重疊毒性外，聯(lián)合療法還可能導(dǎo)致任何一種藥物都不常見的附加或特定毒性。

目前，有三種主要的組合方法，包括免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法的組合、ICB聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）–VEGF受體（VEGFR）抗體的組合，以及ICB聯(lián)合多激酶抑制劑的組合，這些方法被用作晚期肝細(xì)胞癌（HCC）的治療。

通過不良反應(yīng)薈萃分析。研究發(fā)現(xiàn)，與ICBs加靶向藥物（包括選擇性VEGF–VEGFR和多激酶抑制劑）的組合相比，ICBs組合導(dǎo)致的3級或4級治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAEs）更少（分別為35.9%和47.3%）。

此外，結(jié)果還顯示，接受ICB+多激酶抑制劑治療的患者比接受ICB加抗VEGF–VEGFR治療的患者發(fā)生3級或4級TRAE的幾率更高（58.8%對51.8%）。

與這些觀察一致，接受度伐利尤單抗-曲美木單抗（ICBs組合）、阿替利珠單抗-貝伐珠單抗和信迪利單抗-IBI305（ICB+抗VEGF–VEGFR抗體組合）、阿替利珠單抗-卡博替尼和帕博利珠單抗-侖伐替尼（ICBs+多激酶抑制劑組合）治療的HCC患者的3級或4級TRAE發(fā)生率分別為25.8%、43.5%、33%、53.9%和64.0%。

總體而言，在HCC中，雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合方案似乎具有最佳的安全特性，隨后是ICB加抗VEGF–VEGFR抗體的組合以及ICB加多激酶抑制劑的組合。

?HCC中組合方法的分類

晚期肝細(xì)胞癌（HCC）的潛在聯(lián)合療法可分為五大類：

• 分子靶向藥物的組合

• 免疫腫瘤學(xué)藥物組合

• ICB+VEGF/VEGFR抗體

• ICB+多激酶抑制劑

• ICB+加其他療法。

餅圖（中間）顯示了調(diào)查不同組合類的研究總數(shù)的比例。數(shù)據(jù)來自臨床試驗(yàn)。通過對gov和PubMed于2022年3月發(fā)表的文章，以關(guān)鍵術(shù)語 ‘a(chǎn)dvanced hepatocellular carcinoma’, ‘a(chǎn)dvanced liver cancer’, ‘combination’ and ‘combined’?用于數(shù)據(jù)檢索。已批準(zhǔn)或試驗(yàn)失敗的藥物不包括在內(nèi)。

分子靶向藥物的免疫調(diào)節(jié)作用

靶向藥物可以與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用，通過克服抑制性微環(huán)境和增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)來發(fā)揮協(xié)同治療效果。圖3中，不同種類藥劑的效果用不同顏色的線條表示。

?新興的靶向治療策略在HCC中具有治療潛力

近年來，隨著藥物不斷獲批。肝癌的系統(tǒng)治療，也迎來了序貫療法。

• 序貫聯(lián)合治療（a部分）是指按序貫順序給藥；第一劑用于賦予癌細(xì)胞脆弱性（例如衰老），而第二試劑用于選擇性地消除處于脆弱狀態(tài)的細(xì)胞。

• 由于旁路通路中的反饋激活，通常會出現(xiàn)治療阻力。因此，基于旁路通路（或替代通路）抑制的治療（第b部分）或基于最大通路抑制的治療方法（第c部分）也有研究在探索，靶向相應(yīng)的旁路通路或靶向同一通路中的多個節(jié)點(diǎn)可導(dǎo)致更長的持續(xù)反應(yīng)。

• 基于合成致死理論的治療（第d部分），利用了兩個合成致命基因（G）同時丟失導(dǎo)致細(xì)胞死亡的概念。具有某些基因組改變（如TP53突變）的患者可以使用靶向其合成致死伴侶的藥物進(jìn)行選擇性治療。

• 交替聯(lián)合治療（第e部分）基于這樣一個概念：即對第一種藥物產(chǎn)生耐藥性的癌細(xì)胞可能因此對第二種藥物更敏感。因此，交替使用兩種藥物可以持久地控制腫瘤進(jìn)展。

?HCC中具有治療潛力的免疫新型方法

過繼細(xì)胞治療（部分a）、治療性疫苗（部分b）、雙特異性抗體（部分c）和腸道微生物群的操縱（部分d），是潛在的治療方法。它們通過不同于檢查點(diǎn)抑制的機(jī)制發(fā)揮免疫介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用。因此，這些策略中的一些可以與免疫檢查點(diǎn)阻斷療法協(xié)同作用，以誘導(dǎo)更強(qiáng)的抗腫瘤免疫。

參考文獻(xiàn)

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