今天小云在PubMed摸魚的時(shí)候！發(fā)現(xiàn)了一篇文獻(xiàn)，使勁揉揉眼睛，誒！發(fā)現(xiàn)一篇SCI，簡(jiǎn)直不敢相信3202年了！竟然是純網(wǎng)藥SCI！相信在座各位科研打工人都知道，現(xiàn)在發(fā)純網(wǎng)藥的文章是有一定難度滴！這可還不是最勁爆的！是還能發(fā)一區(qū)7.9分。小云瞬間來(lái)了興趣，勢(shì)必要看看這篇SCI究竟有什么魅力！ 這篇SCI思路相當(dāng)簡(jiǎn)單，主要是針對(duì)胸腺堿這種中藥中化合物抗胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的機(jī)制，主要思路也是利用數(shù)據(jù)庫(kù)收集相應(yīng)的化合物靶點(diǎn)以及疾病靶點(diǎn)，構(gòu)建化合物靶點(diǎn)與疾病靶點(diǎn)之間交集，通過(guò)生信分析手段尋找核心靶點(diǎn)并進(jìn)行分子對(duì)接驗(yàn)證。 大家是不是好奇不是網(wǎng)藥的經(jīng)典思路嗎？咋能發(fā)1區(qū)7.9分呢？聽小云給大家細(xì)細(xì)分析！這篇SCI雖然采用網(wǎng)絡(luò)經(jīng)典思路！但勝在這篇SCI切入點(diǎn)非常不錯(cuò)！分析網(wǎng)藥近幾年的文章，大家主要都是針對(duì)單一疾病進(jìn)行探究并利用實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證！疾病的發(fā)生本來(lái)就是復(fù)雜的，并且受多方面影響的！這篇SCI針對(duì)這點(diǎn)，巧妙將胃腸道疾病與神經(jīng)系統(tǒng)疾病聯(lián)系起來(lái),這十分受審稿人的青睞。 對(duì)于多疾病整合，網(wǎng)藥技術(shù)就是最簡(jiǎn)單手段之一！復(fù)雜多疾病通過(guò)構(gòu)建藥理學(xué)網(wǎng)絡(luò)推斷多疾病共同機(jī)制信息，能更好了解多疾病之間發(fā)病機(jī)制以及疾病之間相互作用對(duì)機(jī)體的影響！所以，生信文章的選題還是非常重要的，正所謂選擇大于努力！

題目：網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討胸腺堿抗胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的機(jī)制

雜志：Phytomedicine

影響因子：IF=?7.9

發(fā)表時(shí)間：2023年9月

研究背景

胃腸道疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間存在多種聯(lián)系。一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病會(huì)影響胃腸道的功能，導(dǎo)致與胃相關(guān)的問(wèn)題。另一方面，胃腸道疾病也會(huì)影響神經(jīng)系統(tǒng)。有許多藥用植物用于治療各種疾病，其中一種植物是Thymus linearis Benth。（TL），具有抗氧化、抗炎、抗微生物、抗病毒、抗菌、殺蟲、神經(jīng)保護(hù)等作用，可用于治療各種疾病。

數(shù)據(jù)來(lái)源

研究思路

采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析TL對(duì)胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的活性化合物和蛋白質(zhì)靶點(diǎn)。蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用和京都基因和基因組百科全書分析用于豐富和評(píng)估靶蛋白的關(guān)鍵途徑。為保證網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)估計(jì)的可靠性，采用分子對(duì)接手段確認(rèn)TL核心成分與靶標(biāo)之間的關(guān)系。從TL衍生出77種生理活性化合物及其717個(gè)與神經(jīng)活性配體-受體相互作用途徑高度相關(guān)的預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)靶標(biāo)。發(fā)現(xiàn)β-香茅醇、哌啶醇、對(duì)半氰胺-8-醇和α-腐麻烯在與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的胃腸道疾病中起作用。這些化合物顯示出顯著水平的多靶點(diǎn)簇調(diào)控活性。分子對(duì)接結(jié)果顯示，多靶點(diǎn)化合物具有調(diào)控活性，哌啶醇對(duì)接能量最高。

主要結(jié)果

1.?化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

根據(jù)Swiss Target Prediction算法，得到72個(gè)化合物及其717個(gè)蛋白靶點(diǎn)信息。利用這些信息構(gòu)建一個(gè)大小為789個(gè)節(jié)點(diǎn)和5798條邊的化合物-目標(biāo)(compound-target, C-T)網(wǎng)絡(luò)(圖2A)。完整的C-T網(wǎng)絡(luò)信息和717個(gè)蛋白靶點(diǎn)的描述見(Supplementary Sheet 3)。在網(wǎng)絡(luò)中，有趣的是，多個(gè)化合物對(duì)其蛋白靶點(diǎn)表現(xiàn)出多靶點(diǎn)作用(圖2A)。TL的蛋白靶點(diǎn)主要屬于蛋白修飾酶(PC00260)和代謝物互轉(zhuǎn)換酶(PC00262)，如圖2B所示。蛋白靶點(diǎn)中，P11511和P10275分別被58個(gè)和54個(gè)化合物調(diào)控。P11511被稱為芳香化酶，基因名稱為CYP19A1，屬于該酶的細(xì)胞色素450超家族，而P10275是AR基因編碼的雄激素受體。細(xì)胞色素450是催化藥物代謝以及類固醇、脂質(zhì)和膽固醇產(chǎn)生所必需的各種化學(xué)過(guò)程的單加氧酶。C19雄激素、睪酮和雄烯二酮分別通過(guò)細(xì)胞色素450轉(zhuǎn)化為C18雌激素、雌二醇和雌酮。性腺雄激素對(duì)腦細(xì)胞活動(dòng)的影響是通過(guò)細(xì)胞色素450芳香化酶對(duì)雌激素的局部代謝來(lái)介導(dǎo)的。雄激素受體是配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，控制真核生物基因的表達(dá)，對(duì)靶組織的細(xì)胞分化和增殖有影響。

圖2?化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)

2.?化合物-靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)

為了獲得受TL調(diào)控的人類通路的全局視圖，作者對(duì)TL的蛋白靶點(diǎn)進(jìn)行了通路映射。72個(gè)活性化合物及其717個(gè)關(guān)鍵蛋白靶點(diǎn)和280條kegg相關(guān)通路的信息被用于構(gòu)建CTP網(wǎng)絡(luò)，稱為“化合物-靶點(diǎn)-通路”網(wǎng)絡(luò)。這導(dǎo)致了一個(gè)具有1069個(gè)節(jié)點(diǎn)和10133條邊的三方網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建(圖3A)。CTP網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治鲲@示，神經(jīng)活性配體-受體相互作用和代謝通路對(duì)應(yīng)的"通路:hsa04080 "和"通路:hsa01100 "通路中主要參與蛋白靶點(diǎn)(120個(gè)蛋白)。由此可見，TL的成分對(duì)參與神經(jīng)元功能的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程具有主要的調(diào)節(jié)潛力。由于神經(jīng)活性配體-受體相互作用通路對(duì)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的調(diào)控至關(guān)重要，因此探索TL在該通路中的作用靶點(diǎn)蛋白。有趣的是，TL在神經(jīng)活性配體-受體相互作用通路的不同點(diǎn)顯示出其調(diào)節(jié)作用。TL在該通路中的蛋白靶點(diǎn)位置用紅色標(biāo)記(圖4)。人類通路大致分為6類，分別為環(huán)境信息處理(Environmental Information Processing)、遺傳信息處理(Genetic Information Processing)、生物系統(tǒng)與人類疾病(organism Systems and human Diseases)、細(xì)胞過(guò)程與代謝(Cellular Processes and Metabolism)。如圖3B所示，蛋白質(zhì)靶點(diǎn)在人類疾病(33%)中顯示出其參與，其次是生物系統(tǒng)(28%)。

圖4?神經(jīng)活性配體-受體相互作用通路通路圖中TL的蛋白靶點(diǎn)定位

3.?胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)疾病特異性的化合物-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)

為了探究TL對(duì)胃相關(guān)疾病和腦相關(guān)疾病的調(diào)控行為，考慮了TL在這兩種疾病中共同參與的蛋白靶點(diǎn)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建。在310個(gè)與胃并發(fā)癥相關(guān)的蛋白質(zhì)和30128個(gè)與腦部疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)中，TL有調(diào)節(jié)19個(gè)共同靶點(diǎn)的潛力(圖5A)。通過(guò)這種方式，獲得了這19個(gè)蛋白及其59種與胃和腦并發(fā)癥相關(guān)的調(diào)節(jié)植物化學(xué)物質(zhì)的大小為95個(gè)節(jié)點(diǎn)和184條邊的疾病-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)。該網(wǎng)絡(luò)被稱為復(fù)方-靶點(diǎn)-疾病(Compound-Target-Disease, CTD網(wǎng)絡(luò))。 在網(wǎng)絡(luò)分析中，SLC6A3基因編碼的鈉依賴性多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體Q01959是TL中所研究化合物的主要靶點(diǎn)，其在CTD網(wǎng)絡(luò)中的高度值為35(圖5B)。負(fù)責(zé)編碼這種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的SLC6A3基因，由于在各種腦相關(guān)并發(fā)癥中都涉及到多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白水平的改變，因此作為潛在靶點(diǎn)引起了特別的關(guān)注。此外，多巴胺在胃腸運(yùn)動(dòng)(包括從食管到結(jié)腸的功能)的調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用。35種TL化合物對(duì)該靶點(diǎn)的調(diào)控作用可用于未來(lái)的藥物設(shè)計(jì)。 為了探究化合物的多靶點(diǎn)特性，59個(gè)化合物中有22個(gè)被鑒定為多調(diào)節(jié)因子，能夠調(diào)節(jié)兩個(gè)以上的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)。如圖5C所示，5個(gè)化合物被鑒定為主要調(diào)節(jié)因子，分別是β -香茅醇(C_72)，哌啶醇(C_74)，對(duì)- cymen8 -ol (C_06)， thymyl甲基醚(C_49)， α -humulene (C_10)，能夠調(diào)節(jié)CTD網(wǎng)絡(luò)中的13個(gè)蛋白質(zhì)。 在網(wǎng)絡(luò)中，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤、帕金森和癲癇的胃腸道并發(fā)癥的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)高度相關(guān)。如圖5B所示的網(wǎng)絡(luò)中，這三種疾病對(duì)應(yīng)的節(jié)點(diǎn)較大。根據(jù)許多研究，患有胃腸道疾病的患者也會(huì)經(jīng)歷神經(jīng)相關(guān)疾病，當(dāng)進(jìn)行化學(xué)分類時(shí)，這些化合物主要屬于“Prenol脂類”(圖5D)。類胡蘿卜素是這類中最重要的成員之一，具有抗氧化特性。戊二醇脂的衍生物在寡糖通過(guò)膜的運(yùn)動(dòng)中起重要作用。聚戊二醇二磷酸糖和聚戊二醇磷酸糖在真核生物蛋白質(zhì)n -糖基化、胞外糖基化過(guò)程和胞外多糖產(chǎn)生中都有作用

圖5?胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)疾病特異性的化合物-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)

4.?TL的PIN調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

為了探索中藥在氧化應(yīng)激中的抗氧化潛能及其潛在的調(diào)節(jié)機(jī)制，作者詳細(xì)研究了與氧化應(yīng)激相關(guān)通路蛋白的PIN網(wǎng)絡(luò)。為此，通過(guò)文獻(xiàn)整理了17條與氧化應(yīng)激相關(guān)的通路信息。根據(jù)STRING數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)參與氧化應(yīng)激相關(guān)通路的TL的152個(gè)蛋白靶點(diǎn)進(jìn)行了蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的信息。在圖6A中，3305個(gè)節(jié)點(diǎn)的PIN及其相關(guān)的50404個(gè)相互作用表明了TL的目標(biāo)蛋白與多種人類蛋白之間和內(nèi)部的相互關(guān)系，稱為氧化應(yīng)激的TL調(diào)節(jié)的人類蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)(TLH-PIN)。按照STRING評(píng)分≥900分的篩選標(biāo)準(zhǔn)，152個(gè)蛋白靶點(diǎn)中只有147個(gè)映射到TLH-PIN。為了分析TLH-PIN，我們使用了網(wǎng)絡(luò)工具分析儀，其中P04637和P31749與TL的其他蛋白靶點(diǎn)相比，被發(fā)現(xiàn)參與了多重相互作用，分別顯示出高度的477和375(圖6B)。度最高意味著目標(biāo)基因之間的相關(guān)性很大;因此，被認(rèn)為是調(diào)控PIN的關(guān)鍵靶點(diǎn)。 重點(diǎn)分析具有簇調(diào)控活性的多靶點(diǎn)化合物與其多調(diào)控蛋白的分子對(duì)接和相互作用。如圖7A所示，對(duì)接能在-4.0 ~ -6.9 Kcal/mol范圍內(nèi)，由PIK3CA基因編碼的C_74和P42336的對(duì)接能最高。當(dāng)檢查PIK3CA的網(wǎng)絡(luò)屬性時(shí)，可以觀察到該節(jié)點(diǎn)在TLH-PIN中的度值為236。PIK3CA的高節(jié)點(diǎn)間度和近中心性提供了它在PIN中的影響位置的額外證據(jù)。(格文和紐曼，2002)。高節(jié)點(diǎn)間度表明節(jié)點(diǎn)對(duì)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部信息流動(dòng)的影響能力。而高貼近度代表PIK3CA的中心位置，因?yàn)樗絇IN其他節(jié)點(diǎn)的平均路徑距離更短。該基因的中樞調(diào)控和TL化合物如C_74和C_10的潛力為探索這些植物化學(xué)物質(zhì)作為藥物發(fā)現(xiàn)的潛在先導(dǎo)分子提供了額外的優(yōu)勢(shì)。進(jìn)一步檢查蛋白-配體復(fù)合物的蛋白靶點(diǎn)的結(jié)合口袋之間涉及的分子相互作用。LigPlot+分析強(qiáng)調(diào)了在蛋白靶標(biāo)的結(jié)合口袋中h鍵和疏水相互作用的作用(圖7B)。這加強(qiáng)了植物及其衍生的植物化學(xué)物質(zhì)作為胃腸道和神經(jīng)并發(fā)癥的潛在調(diào)節(jié)劑的作用。

圖7?具有簇調(diào)控活性的多靶點(diǎn)植物化學(xué)物及其多調(diào)控蛋白靶點(diǎn)?

文章小結(jié)

其實(shí)這篇SCI主要優(yōu)勢(shì)是選題！在生信世界，得選題得天下得SCI！這也是各位科研打工人為什么會(huì)關(guān)注熱點(diǎn)的選題！第二，對(duì)于疾病預(yù)防、發(fā)生以及變化，都是復(fù)雜變化的，所以對(duì)于這些疾病的研究也是趨向于多方面的。多方面的研究是非常吸引審稿人的！例如，近幾年大熱的腸道疾病，從腸道菌群的單一研究到腸-腦軸的研究，是同樣的發(fā)展趨勢(shì)！所以，對(duì)于生信文章，大家要牢牢把握選題、思路以及盡可能多角度、多方位看待研究課題。