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皮質(zhì)成熟受損是神經(jīng)發(fā)育障礙（包括精神分裂癥）病因?qū)W中的一種假設(shè)機(jī)制。

在感覺皮層中，出生后敏感期由丘腦傳遞的活性對(duì)于恰當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)成熟至關(guān)重要。而丘腦活性是否也影響前額葉皮質(zhì)（PFC）成熟尚不清楚。同時(shí)，在精神疾病高風(fēng)險(xiǎn)的青少年中觀察到丘腦-前額葉皮層連通性下降，這意味著丘腦輸入減少可能導(dǎo)致PFC功能在發(fā)育中障礙的原因。

近日，哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心精神病學(xué)系Christoph Kellendonk研究團(tuán)隊(duì)在Nature Neuroscience 雜志發(fā)表研究，表明青春期丘腦的輸入活性對(duì)PFC環(huán)路成熟的重要性，并且在青春期減少這種輸入將導(dǎo)致PFC功能的長期損害。

青春期而非成年期丘腦抑制會(huì)導(dǎo)致成年后持續(xù)的認(rèn)知障礙

作者首先檢測了青春期（P20-P50）丘腦抑制對(duì)皮層依賴的認(rèn)知任務(wù)的影響。選擇了NMS工作記憶任務(wù)（其獲取需要完整的mPFC功能）和ASST任務(wù)，其中的EDSS部分對(duì)mPFC病變敏感。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，青春期（P20-P50）抑制丘腦活性后，會(huì)損害NMD任務(wù)的獲得，同時(shí)依賴mPFC的EDSS任務(wù)也受損[Fig.1d,e]。然而，在成年后（P90-120）抑制丘腦活性則不會(huì)對(duì)任務(wù)產(chǎn)生影響[Fig.1f-h]。說明青春期是丘腦活性改變并影響丘腦-mPFC環(huán)路成熟的關(guān)鍵時(shí)期。

Figure 1 青春期，而非成年期，丘腦抑制會(huì)導(dǎo)致成年后持續(xù)的認(rèn)知障礙

青春期丘腦活性調(diào)節(jié)成年后mPFC興奮性

為了進(jìn)一步研究青春期丘腦活性對(duì)成年后mPFC功能的長期影響，電生理發(fā)現(xiàn)青春期丘腦抑制后會(huì)導(dǎo)致mPFC中突觸前興奮性輸入降低[Fig.2c]。同樣地，成年后丘腦抑制則對(duì)mPFC中興奮性和抑制性輸入沒有影響[Fig.2f,g]。

Figure 2 青春期，而非成年期，丘腦抑制導(dǎo)致對(duì) mPFC 錐體神經(jīng)元的興奮性驅(qū)動(dòng)持續(xù)減少

青春期丘腦活性調(diào)節(jié)成年后丘腦-mPFC投射

導(dǎo)致mPFC中突觸前興奮性輸入降低的原因是什么呢？通過計(jì)算丘腦和BLA中逆行標(biāo)記的神經(jīng)元密度發(fā)現(xiàn)，青春期丘腦抑制后顯著降低了成年小鼠中丘腦到mPFC投射的細(xì)胞密度，而對(duì)來自BLA的細(xì)胞密度沒有影響[Fig.3a,b]。

Figure 3 青春期丘腦抑制導(dǎo)致丘腦-前額葉的密度持續(xù)降低

成年后興奮丘腦可以挽救認(rèn)知缺陷

接下來，作者使用階躍功能視蛋白（SSFO）在認(rèn)知任務(wù)中激活丘腦，其中每只動(dòng)物在SSFO激活和不激活SSFO的情況下進(jìn)行兩次ASST，間隔10天。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過SSFO激活丘腦能夠挽救EDSS任務(wù)中的認(rèn)知缺陷[Fig.4]。說明即使青春期是丘腦-mPFC環(huán)路成熟的敏感期，但激活丘腦-mPFC環(huán)路仍可以挽救成年后的認(rèn)知行為缺陷。

Figure 4 急性丘腦活動(dòng)增強(qiáng)可挽救青春期丘腦抑制后的認(rèn)知行為缺陷

青春期丘腦活動(dòng)調(diào)節(jié)成年后mPFC編碼

由于mPFC中g(shù)amma振蕩不能解釋認(rèn)知任務(wù)缺陷，作者記錄丘腦抑制后mPFC中單個(gè)神經(jīng)元放電率。然而，總體單個(gè)神經(jīng)元放電并沒有因?yàn)榍鹉X抑制或SSFO激活而改變[Fig.5b]。

接下來，進(jìn)一步研究了丘腦抑制對(duì)峰值互相關(guān)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丘腦抑制降低了峰值互相關(guān)，且SSFO激活可以恢復(fù)[Fig.5d]。還使用了線性解碼器來闡明不同結(jié)果的試驗(yàn)的神經(jīng)元群體差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丘腦抑制后解碼器的準(zhǔn)確率與對(duì)照相比顯著下降[Fig.5e,f]。

總之，青春期丘腦抑制會(huì)破壞成年期EDSS任務(wù)結(jié)果的前額葉編碼，同時(shí)降低前額葉神經(jīng)元之間的相關(guān)活動(dòng)。

Figure 5 青春期丘腦抑制導(dǎo)致成年小鼠中ASST試驗(yàn)結(jié)果中mPFC細(xì)胞編碼丟失

總 結(jié)

本研究表明青春期是丘腦-皮層環(huán)路成熟的敏感窗口。并且，通過支持前額葉網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)，增強(qiáng)丘腦活性可以作為神經(jīng)發(fā)育障礙中的認(rèn)知缺陷的一種潛在治療策略，同時(shí)為精神分裂癥等精神疾病的病因和機(jī)制提供了關(guān)鍵見解。

參考文獻(xiàn)

Benoit, Laura J et al. “Adolescent thalamic inhibition leads to long-lasting impairments in prefrontal cortex function.” Nature neuroscience, 10.1038/s41593-022-01072-y. 19 May. 2022, doi:10.1038/s41593-022-01072-y

編譯作者：凌晨一點(diǎn)半（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）

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