通過(guò)抗原交叉呈遞激活CD8+T細(xì)胞在消除腫瘤方面非常有效。盡管該功能傳統(tǒng)上歸因于樹(shù)突狀細(xì)胞，但腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）也可以交叉呈遞抗原。同時(shí)，TAM也是最豐富的腫瘤浸潤(rùn)白細(xì)胞。TAM主要為抗炎的M2表型，其過(guò)表達(dá)促進(jìn)血管生成的生長(zhǎng)因子（例如，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A），促進(jìn)轉(zhuǎn)移的蛋白酶（例如，基質(zhì)金屬蛋白酶）和抑制性分子（例如，ARG1, IL-10和PDL1）來(lái)抑制適應(yīng)性免疫反應(yīng)。消耗TAM可以抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，且高TAM豐度與許多癌癥類(lèi)型的患者生存率息息相關(guān)。這表明M2樣TAM可能將成為抗腫瘤治療開(kāi)發(fā)方面極具潛力的研究靶點(diǎn)。然而，由于TAM調(diào)節(jié)其交叉呈遞抗原能力的機(jī)制尚不完全清楚，導(dǎo)致TAM尚未被用于激活CD8+T細(xì)胞。

近日，Nature Nanotechnology報(bào)道了TAM在其溶酶體中含有過(guò)度活躍的半胱氨酸蛋白酶，阻礙了抗原交叉呈遞，從而阻止了CD8+T細(xì)胞活化。在此基礎(chǔ)上，作者開(kāi)發(fā)了一種靶向小鼠TAM溶酶體的DNA納米裝置（E64-DNA）。E64-DNA能夠特異性抑制TAM溶酶體內(nèi)的半胱氨酸蛋白酶群體，通過(guò)提高其交叉呈遞抗原的能力激活CD8+T細(xì)胞來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)。此外，當(dāng)與環(huán)磷酰胺組合時(shí)，E64-DNA在三陰性乳腺癌模型中展現(xiàn)出持續(xù)消退腫瘤的能力。該DNA納米器件可以以細(xì)胞器水平的精確度為目標(biāo)，重編程巨噬細(xì)胞，并在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)。與遞送阿霉素、siRNA或凝血酶等治療藥物的DNA納米結(jié)構(gòu)不同，這些藥物會(huì)導(dǎo)致靶細(xì)胞死亡，而本文報(bào)道的方法不會(huì)消除靶細(xì)胞。取而代之的是對(duì)細(xì)胞器重新編程，賦予它一種新的、有益于治療的特性。

該治療途徑的具體機(jī)制為，E64-DNA通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用優(yōu)先定位于TAM，并運(yùn)輸?shù)饺苊阁w。通過(guò)抑制半胱氨酸蛋白酶的活性，E64-DNA改善了TAM中的抗原交叉提呈，從而激活CD8+T細(xì)胞以對(duì)抗腫瘤的發(fā)生。

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https://www.nature.com/articles/s41565-021-00988-z

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