「本期主題」

"挑戰(zhàn)基因進化的信條"

以及

"手性納米粒子如何為疫苗提供助力"

「主持人：Benjamin Thompson」

歡迎回到《自然》播客節(jié)目。本周的主題是"挑戰(zhàn)基因進化的信條"！

Benjamin Thompson

《自然》雜志?|?記者

《自然·播客》?|?主持人

「主持人：Shamini Bundell」

以及手性納米顆粒如何為疫苗提供助力，我是Shamini Bundell。

Shamini Bundell

《自然》雜志 | 記者

《自然·播客》 | 主持人

「主持人：Benjamin Thompson」

我是Benjamin Thompson。

「主持人：Shamini Bundell」

在節(jié)目中，記者Charlotte Stoddart首先對一個有點爭議的發(fā)現(xiàn)進行了挖掘，這個發(fā)現(xiàn)可能會改寫遺傳學家對進化的看法。

「采訪者：Charlotte Stoddart」

我們經常認為基因組中的突變是一件壞事。突變可以使基本基因停止工作或導致癌癥。但突變也是遺傳變異的來源，而這種變異使種群能夠適應和生存。

「受訪者：張建之」

每個生物體都會產生突變，簡單地說，突變是DNA復制時產生的錯誤。

「采訪者：Charlotte Stoddart」

剛才發(fā)言的是密歇根大學的進化生物學家張建之。通過觀察DNA和計算突變，生物學家可以計算出突變率，也就是突變發(fā)生的頻率。

張建之

密歇根大學?|?進化生物學教授

「受訪者：張建之」

在二十世紀初，人們發(fā)現(xiàn)，突變產生的速率與突變的結果無關：不管突變是有益還是有害的，突變率都與此無關。

「采訪者：Charlotte Stoddart」

在不同的物種中，突變率似乎都很穩(wěn)定。這一觀點在1969年為兩位科學家贏得了諾貝爾獎，并從那時起成為了進化生物學的信條。下面有請《自然》雜志的生物學高級編輯，Michelle Trenkmann。

Michelle Trenkmann

《自然》雜志 | 生物學高級編輯

「受訪者：Michelle Trenkmann」

學界廣泛地認為，突變是在整個基因組中隨機積累的。我們可以認為這些突變會在基因組的各個區(qū)域以相同的頻率發(fā)生。

「采訪者：Charlotte Stoddart」

然而，當我們觀察基因組時，我們看到某些部分的突變比其他部分多。這是因為選擇的關系。當突變發(fā)生在基因組中負責編碼重要基因的那部分時，這些細胞往往無法生存。有害的突變被選擇淘汰了，所以我們從未見過它們。

「受訪者：Michelle Trenkmann」

分子進化論的大多數(shù)研究都基于這樣的假設：突變的獲得在整個基因組中應該是隨機的，我們在種群中觀察到的差異是基于選擇的差異，而非突變率的差異。

「采訪者：Charlotte Stoddart」

學界公認的是，突變率在很長一段時間內是相當恒定的。而在同一基因組內，突變的速率相同。因此，研究人員往往會利用突變率來計算出兩個物種的關系有多密切，或者計算出一個特定物種或基因的進化速度。不過，你應該能想象得到，在一月初，當一篇質疑這些假設的論文發(fā)表時，科學家們有多驚訝。該論文報告說，植物擬南芥的突變率在整個基因組的不同區(qū)域中是不一樣的。

「受訪者：Detlef Weige」

相對而言，論文的主旨更易理解：越重要的基因，突變得越少。

「采訪者：Charlotte Stoddart」

這位發(fā)言者是Detlef Weigel，他領導位于德國圖賓根的馬克斯普朗克發(fā)育生物學研究所的研究。Detlef發(fā)現(xiàn)基因組的不同部分會以不同的速度突變，其速度取決于對應基因的重要性，這一結論挑戰(zhàn)了生物學的基本假設，并表明了突變率和自然選擇并不是完全沒有關聯(lián)。實際上，它們是相輔相成的。最早閱讀這篇論文的科學家之一是張建之。

Detlef Weige

馬克斯 · 普朗克研究所 | 發(fā)育生物學家

德國圖賓根大學?|?教授

「受訪者：張建之」

據論文闡述，基因內部的突變率比基因外的突變率低58%。而且基本基因的突變率比非基本基因的突變率低37%。這些都是相當大的數(shù)字。

「采訪者：Charlotte Stoddart」

為了得到這些數(shù)字，Detlef的團隊研究了來自品系的突變積累數(shù)據。接下來有請《自然》雜志的審稿人Michelle Trenkmann解釋一下，這究竟意味著什么。

「受訪者：Michelle Trenkmann」

這些基本上是生物體，所以在這種情況下，這些植物，這些擬南芥品系，是在減少自然選擇的情況下繁殖的。因此，基本上，這些植物所面臨的選擇壓力極為有限，甚至沒有任何選擇壓力，這使得他們可以只測量突變率而不測量自然選擇的影響。

「采訪者：Charlotte Stoddart」

該團隊發(fā)現(xiàn)，他們所研究植物的每個基因組的每一代會有一個突變。因此，研究小組不得不在許多代中分析許多基因組，以觀察足夠的突變，從而能夠在數(shù)據中挑選出模式。Detlef認為，該研究并不是要推翻關于突變率的既定原則。

「受訪者：Detlef Weige」

我們在科學領域所做的大部分工作，都是通過觀察自然界來獲得一些想法。基于這些想法，我們提出一個正式的假設，然后進行實驗來檢驗這個假設。在這種情況下，如果我們說：'如果保守基因或重要基因變異較少，那不是很好嗎'，這將會是一個非常離譜的假設。所有人都會認為我們瘋了！

「采訪者：Charlotte Stoddart」

第一作者Grey Monroe實際上是在尋找一些由于突變而失去功能的基因。他在檢索數(shù)據時...

「受訪者：Detlef Weige」

然后他觀察到這種奇怪的模式，當他觀察外部的基因時，突變率相對較高，然后在基因內部，突變率要低很多。此外，當觀察非基因區(qū)域時，突變率再次升高。因此，他有點困惑。不過，他當時就坐在一位博士研究員Thanvi Srikant旁邊，因此Thanvi也注意到了這個結果，她說："你知道嗎，你看到的這個結果看起來與我見過的一些染色質標記非常相似。"

「采訪者：Charlotte Stoddart」

染色質由基因組和蛋白質組合而成，例如幫助組織和包裝基因組的組蛋白。Grey發(fā)現(xiàn)，突變率與某些染色質特征或修飾相關。

「受訪者：Detlef Weige」

然后他又去查閱文獻，他發(fā)現(xiàn)所有這些生物化學文獻都說染色質修飾對DNA修復很重要。

「采訪者：Charlotte Stoddart」

這一發(fā)現(xiàn)很重要，因為它提出了一種機制，一種可能的解釋，說明為什么突變率可能在整個基因組中有所不同。細胞有可以修復DNA損傷的機制，減少突變的數(shù)量。染色質修飾會影響DNA修復，而DNA修復會影響突變率。他們知道，提出一個合理的機制可能會說服其他科學家相信他們的成果。2012年，《自然》雜志發(fā)表了一篇論文，也發(fā)現(xiàn)重要基因的突變率降低。在這種情況下，這項工作是在大腸桿菌的細菌中完成的。不過，當時的研究人員無法解釋他們的發(fā)現(xiàn)，學界的反應也很糟糕。

「受訪者：Detlef Weige」

不過，也有許多研究者注意到了這篇論文，并試圖闡釋。他們提出了非常好的論據，證明這永遠不可能導致進化：單一基因突變的次數(shù)已經不能再少了。

「采訪者：Charlotte Stoddart」

這是因為較低的變異率需要給后代帶來足夠大的優(yōu)勢，使其被選中，進而進化。但是對于單個基因來說，突變是如此的罕見，以至于這種情況不會發(fā)生。

「受訪者：Detlef Weige」

這就是我們的發(fā)現(xiàn)。我們注意到，重要的基因通過染色質修飾，它們被不同的方式標記。因此，數(shù)以百計甚至千計的重要基因表現(xiàn)得像一個整體，從而能夠被自然選擇，我們的論文中包含了一些計算過程。

「采訪者：Charlotte Stoddart」

Detlef和他的團隊現(xiàn)在有了說得通的機制，但他們仍然缺乏足夠的信心去發(fā)表成果。

「受訪者：Detlef Weige」

因為我們知道這極具爭議，也非常擔心在某個地方出了紕漏。所以，我們首先想到的是，"好吧，誰會是對我們工作最嚴厲的批評者？"因此，我們把我們的文件發(fā)給他們進行審閱。我們從同事那里得到了相當嚴厲的批評，我們也接受了這些批評。

「采訪者：Charlotte Stoddart」

他們還在谷歌文檔中發(fā)布了他們的結果，并通過Twitter邀請大家發(fā)表意見。

「采訪者：Charlotte Stoddart」

這時張建之看到了這篇論文。

「受訪者：張建之」

我一開始并不相信，并對這篇論文進行了多輪審查。在第一輪，我認為分析不是很直接，但我提出了一個更直接的分析方法，作者采納了，同時他們也放大了數(shù)據，這就越來越有說服力了。

「采訪者：Charlotte Stoddart」

Detlef和建之期待著看到其他研究人員接下來的工作。例如，檢驗Detlef的發(fā)現(xiàn)是否在其他生物體中也適用。

「受訪者：張建之」

根據這篇論文提出的機制，這種現(xiàn)象在其他生物體中也應該存在。沒有充分的理由證明它只存在于擬南芥中。因此，我非常好奇在其他生物體中是否也是如此。

「采訪者：Charlotte Stoddart」

如果真的像張建之預計的那樣，突變率在其他生物體中也有差異，那么這將是該領域的重磅新聞。

「受訪者：張建之」

這將從根本上改變我們對突變、選擇和進化的看法，因為我們目前的看法是，突變是完全隨機的，對嗎？當你觀察到一些東西時...例如，你觀察到一個特定的基因比另一個基因進化得更快。我們的假設是，突變率是相同的。因此，如果進化率不同，那一定是因為這兩個基因上的選擇不同。但他們的數(shù)據表明，這可能不完全是由于選擇，盡管選擇可能仍然在起作用，但這種變化的很大一部分實際上是由于突變率的變化。所以，我們對很多現(xiàn)象的解釋將被改變。

「采訪者：Charlotte Stoddart」

建之是否需要重新評估自己的一些工作？

「受訪者：張建之」

是的，肯定會。我想不僅僅是我?？赡苡幸话氲倪M化生物學家都要重新審視自己以前的論文，看看解釋是否正確。

「主持人：Benjamin Thompson」

接下來，我們將了解到納米粒子的手性如何影響其對免疫系統(tǒng)的作用。

「采訪者：Benjamin Thompson」

一個分子的形狀和手性，決定了它如何與周圍的世界相互作用。最近在《自然》雜志上，一個團隊發(fā)表了一篇論文，研究手性在激活免疫系統(tǒng)方面可能發(fā)揮的作用，以及如何利用它來幫助促進疫苗的作用。我想了解更多關于這篇論文的信息，所以我給《自然》雜志的高級編輯Bryden Le Bailly打了個電話。Bryden，你好嗎？你好，歡迎來到節(jié)目。

「受訪者：Bryden Le Bailly」

是的，感謝邀請，我最近還不錯。

「采訪者：Benjamin Thompson」

播客的老聽眾會認出你的聲音，Bryden，但你已經有一段時間沒有上節(jié)目了，所以，為了讓新聽眾認識你，不如自我介紹一下。你在《自然》做什么工作？

「受訪者：Bryden Le Bailly」

我是《自然》雜志稿件編輯組的高級編輯之一，我負責處理生物化學領域的論文，例如，我們如何制造分子，并利用它們來研究生物學，或制造藥物。此外，一個藥物如何結合它的靶點也是我所感興趣的。

Bryden Le Bailly

《自然》雜志 | 生物化學高級編輯

「采訪者：Benjamin Thompson」

我們本周在《自然》雜志上發(fā)表了一篇論文，這與許多這類事情有關，特別是手性，什么是手性？

「受訪者：Bryden Le Bailly」

是的，當然，手性是關于分子中原子的排列。所以，大多數(shù)有機分子是由碳組成的。當你考慮一個碳原子時，它可以有四個不同的基團與它相連，例如A、B、C、D。如果把它們粘在這些基團上，可以讓它們，例如，按順時針方向，或者按逆時針方向。然后就有了同一個分子，但有兩種形式，它們實際上是鏡像的，就是所謂的對映體。

「采訪者：Benjamin Thompson」

我想你可以把這些鏡像分子看作是你的左手和右手。

「受訪者：Bryden Le Bailly」

正是如此。左手和右手是完美的比喻，你的手基本上就是那種宏觀尺度的對映體。

「采訪者：Benjamin Thompson」

這些不同種類的左右手鏡像如何工作，對很多藥物發(fā)現(xiàn)來說相當關鍵。

「受訪者：Bryden Le Bailly」

那是當然，生物學本身就是手性的。例如，著名的DNA雙螺旋是右手性的。同樣地，構成蛋白質的氨基酸，是所謂的左旋氨基酸。因此，當我們考慮藥物發(fā)現(xiàn)時，我們也需要考慮制造手性分子。這一點真的很重要。錯誤的對映體會導致不同的效果。最近的一個例子是氯胺酮，我們知道兩種對映體的混合物通常被用作馬的鎮(zhèn)靜劑或麻醉劑，但最近的努力表明，它實際上是作為一種抗抑郁劑。但是左手和右手性的氯胺酮的抗抑郁效果不同。所以，現(xiàn)在我們明白了，其實我們要的是其中一只手，而不是另一只手，一般來說，制作藥物時也是如此。

「采訪者：Benjamin Thompson」

你已經談了很多關于有機分子的情況，但在這項工作中，他們正在研究由金制成的手性納米粒子。為了讓我們的思維更形象，能否描述一下，一個金納米粒子有多大？

「受訪者：Bryden Le Bailly」

它們實際上非常大。蛋白質的大小可能是一至幾納米。金納米顆粒則是120納米，所以它比你期望在生物學中與之互動的那種東西大100倍。例如，你在生物學中得到的受體，我們通常想在藥物發(fā)現(xiàn)中作為目標。因此，我們真的不知道它們是否會以同樣的方式與生物學互動。因此，這篇論文準備了不同手性的金納米粒子，并測試它們是否引起不同的反應。結果發(fā)現(xiàn)，不同的手性能引起不同的免疫反應。

「采訪者：Benjamin Thompson」

他們?yōu)槭裁催@么做？此前是否有工作表明這些納米粒子可以誘發(fā)免疫反應或類似的東西？

「受訪者：Bryden Le Bailly」

其實并沒有那么多成果，因為這確實是一個困難的問題。免疫系統(tǒng)是非常復雜的。我的意思是，在COVID時代，我們目前正在了解對病毒的免疫反應，例如，對納米粒子的免疫反應是非常復雜的，因此，這篇論文對于開展這方面工作方面有很大的幫助。在論文所描述的情況下，左手的納米粒子帶來比右手納米粒子更強的免疫反應。這篇論文真正重要的是，研究并沒有止步于此。實際上作者還研究了背后的機制。這指導了人們如何進行下一步研究。例如，你可以為一系列的生物醫(yī)學應用開發(fā)手性納米粒子。

「采訪者：Benjamin Thompson」

Bryden，該團隊在這項工作中所關注的一個問題是，這些似乎能夠誘導免疫反應的納米粒子，或許能夠被用來促進疫苗的研發(fā)工作。

「受訪者：Bryden Le Bailly」

是的，沒錯。通常情況下，疫苗會有一個所謂的佐劑，這是一種添加劑，用于增強對疫苗本身的免疫反應。這里他們用小鼠表明，如果你在流感疫苗中加入這些納米粒子，實際上左手性的納米粒子比右手性的納米粒子產生更多的抗體。因此，這篇論文基本上表明，手性在佐劑中十分重要。

「采訪者：Benjamin Thompson」

Bryden，作為一名編輯，你經常關注化學和生物學之間的這些信息。你認為這會帶來什么影響？

「受訪者：Bryden Le Bailly」

納米顆粒被證明具有很多作用，例如藥物遞送，這一直是納米醫(yī)學的重要領域。但我認為這篇論文很有趣，因為它拋出了一個研究問題："既然我們知道這兩種納米粒子的左手和右手形式之間存在著反應差異，我們還能做什么？"這向其他不同領域的研究人員發(fā)出了信號，并產生深遠的影響。這也是為什么我們非常喜歡這篇論文。

「采訪者：Benjamin Thompson」

當然，我們需要明確：這僅僅是在小鼠身上完成的早期工作。

「受訪者：Bryden Le Bailly」

當然，還有很多研究要做，但這仍然是令人興奮的。我非常期待這一研究還會帶來什么成果。

文章來源

@Nature"Why mutation is not as random as we thought"

水木未來丨視界 iss. 26