EGFR/c-MET雙抗組合療法一線線治療NSCLC III期研究成功

2023年9月28日，強(qiáng)生宣布，EGFR/c-MET雙抗Rybrevant（amivantamab，埃萬(wàn)妥單抗）聯(lián)合第三代EGFR抑制劑Lazertinib頭對(duì)頭奧希替尼治療EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的III期MARIPOSA研究獲得積極頂線數(shù)據(jù)。

EGFR/c-MET雙抗組合療法二線治療NSCLC III期研究成功

2023年9月6日，強(qiáng)生宣布，EGFR/c-MET雙抗Rybrevant（amivantamab，埃萬(wàn)妥單抗）聯(lián)合第三代EGFR抑制劑lazertinib及化療治療奧希替尼耐藥后的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的III期MARIPOSA-2研究獲得積極頂線數(shù)據(jù)。

EGFR/c-Met雙抗首個(gè)NSCLC 3期成功

2023年7月20日，強(qiáng)生（Johnson & Johnson）旗下楊森（Janssen）宣布，其EGFR/MET雙特異性抗體療法Rybrevant（Amivantamab-vmjw）聯(lián)合化療在新診斷EGFR外顯子20插入突變的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中開(kāi)展的3期PAPILLON研究取得積極結(jié)果，患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和臨床意義的改善。

國(guó)內(nèi)企業(yè)中，岸邁生物、貝達(dá)藥業(yè)、嘉和生物、和翰森制藥這4家企業(yè)有臨床布局；國(guó)外企業(yè)中，對(duì)于同時(shí)擁有一代和三代EGFR TKI的阿斯利康，自然不會(huì)錯(cuò)過(guò)此賽道。但阿斯利康另辟蹊徑，選擇同時(shí)布局雙抗ADC AZD9592和放射性核素偶聯(lián)藥物 FPI-2068，為EGFR-TKI耐藥開(kāi)發(fā)新的解決方案。但埃萬(wàn)妥單抗( amivantamab、Amivantamab-vmjw、Rybrevant)有自己本身應(yīng)該擔(dān)憂的問(wèn)題，具體闡述如下。

——埃萬(wàn)妥單抗介紹——

回溯依托I期臨床試驗(yàn)，快速被FDA批準(zhǔn)上市的強(qiáng)生的埃萬(wàn)妥單抗

2021年5月21日，美國(guó)FDA首次批準(zhǔn)埃萬(wàn)妥單抗上市，用于治療鉑類化療治療中或之后疾病進(jìn)展的攜帶EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者。

Procedure for generating BsAbs panel and strategy for identification of lead BsAb.?

Epitope of anti-MET arm of amivantamab based on the crystal structure of MET Sema-PSI–Fab complex.

Amivantamab在EGFR外顯子20插入突變的含鉑化療進(jìn)展后非小細(xì)胞肺癌的CHRYSALIS I期研究的初步結(jié)果

研究目的

• 具有表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）外顯子20插入（Exon20ins）突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），對(duì)已經(jīng)獲得適應(yīng)癥批準(zhǔn)的酪氨酸激酶抑制劑具有固有耐藥性。

• 埃萬(wàn)妥單抗是一種雙特異性抗體（EGFR/c-Met雙抗），靶向表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子(MET)受體?？膳c每個(gè)受體的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，繞過(guò)酪氨酸激酶抑制劑結(jié)合位點(diǎn)的耐藥性。

Amivantamab 作用機(jī)制

研究方法

• CHRYSALIS是一項(xiàng)I期、開(kāi)放標(biāo)簽、劑量遞增和劑量擴(kuò)展研究，納入的患者為EGFR Exon20ins NSCLC患者人群。主要終點(diǎn)是劑量限制毒性和客觀緩解率。

  
  

  
  

  
  

CHRYSALIS研究設(shè)計(jì)和埃萬(wàn)妥單抗治療劑量和時(shí)間

• 該文章報(bào)告了鉑類化療后進(jìn)展的EGFR Exon20ins非小細(xì)胞肺癌患者的研究結(jié)果，患者接受推薦的II期劑量1050 mg 埃萬(wàn)妥單抗（1400 mg，≥80 kg）治療，前4周每周一次，然后從第5周開(kāi)始每2周一次。

  
  

研究結(jié)果

• 在有效人群（n=81）中，中位年齡為62歲（范圍為42-84歲）；40名患者（49%）是亞洲人，既往治療的中位數(shù)為2（范圍1-7）。

隨時(shí)間的腫瘤反應(yīng)和亞組的ORR

有效人群中的腫瘤縮小減少和響應(yīng)率

獨(dú)立盲法中心評(píng)價(jià)的ORR

• ORR為40%（95% CI，29至51），包括三例完全緩解，中位緩解時(shí)間為11.1個(gè)月（95% CI，6.9至未達(dá)到）。中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.3個(gè)月（95%CI，6.5-10.9）。

  
  

  
  

AEs匯總

• 在安全監(jiān)測(cè)人群（n =114）中，最常見(jiàn)的不良事件是98名患者（86%）出現(xiàn)皮疹，75名患者出現(xiàn)輸液相關(guān)反應(yīng)（66%），51名患者出現(xiàn)甲溝炎（45%）。

• 最常見(jiàn)的3-4級(jí)不良事件是6名患者出現(xiàn)低鉀血癥（5%），4名患者出現(xiàn)皮疹、肺栓塞、腹瀉和中性粒細(xì)胞減少癥（4%）。分別有13%和4%的患者報(bào)告了與治療相關(guān)的劑量減少和停藥。

研究結(jié)論

• 埃萬(wàn)妥單抗通過(guò)其新穎的作用機(jī)制，在鉑類化療進(jìn)展的EGFR Exon20ins突變的NSCLC患者中產(chǎn)生了穩(wěn)健和持久的療效反應(yīng)，安全性可耐受。

——細(xì)節(jié)探究——

劑量爬坡

• 劑量遞增的主要目的是確定最大耐受劑量和推薦的II期劑量（RP2D），而劑量擴(kuò)大的主要目的則是評(píng)估埃萬(wàn)妥單抗在RP2D時(shí)的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。

• 劑量增加和擴(kuò)大的主要終點(diǎn)分別是劑量限制毒性的發(fā)生率和客觀緩解率（ORR）。次要終點(diǎn)包括反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR）、臨床受益率（CBR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和OS。

• 劑量遞增采用常規(guī)的3+3設(shè)計(jì)，評(píng)估前28天周期中每周（QW）靜脈注射一次的埃萬(wàn)妥單抗劑量，隨后的周期中每隔一周（Q2W）注射一次。

輸液反應(yīng)

• 鑒于輸液相關(guān)反應(yīng)(IRR)的發(fā)生率較高，也特意查詢了下其說(shuō)明書(shū)的應(yīng)對(duì)方案：在IRR的第一個(gè)征兆時(shí)中斷輸液，根據(jù)嚴(yán)重程度降低輸注速度或停止治療。具體羅列如下：

輸液反應(yīng)?1-2級(jí)?

• 如果懷疑IRR，中斷輸注，并監(jiān)測(cè)患者直到反應(yīng)癥狀消失

• ?以反應(yīng)發(fā)生時(shí)輸液速率的50%恢復(fù)輸液

• 如果30分鐘后沒(méi)有其他癥狀，輸液速度可能會(huì)加快（見(jiàn)表6）

• 包括皮質(zhì)類固醇和后續(xù)劑量的預(yù)用藥（見(jiàn)表3）

備注：Antihistamine：抗組胺藥；? Diphenhydramine：苯海拉明；Antipyretic：解熱的；Acetaminophen：對(duì)乙酰氨基酚；Glucocorticoid：糖皮質(zhì)激素；Dexamethasone：地塞米松；Methylprednisolone ：甲基強(qiáng)的松龍。

輸液反應(yīng) 3級(jí)?

• 中斷輸注并給予支持性護(hù)理藥物。監(jiān)測(cè)患者直到反應(yīng)癥狀消失。

  
  

雖然整體來(lái)看，埃萬(wàn)妥單抗的輸液反應(yīng)較高，但對(duì)于前期應(yīng)用過(guò)化療治療進(jìn)展的攜帶EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者，既往是沒(méi)有藥物能夠起到療效的。埃萬(wàn)妥單抗的獲批，提供了治療的可能。同時(shí)，也希望ADC賽道能夠在EGFR/c-Met靶點(diǎn)上趟出新的一條路來(lái)。

雙抗賽道是自己目前正在從事的工作領(lǐng)域，ADC是自己學(xué)生時(shí)代的專業(yè)所學(xué)，兩者概念最早都可追溯到1960年代。但囿于技術(shù)的難關(guān)，截止到目前，全球獲批的單抗已經(jīng)超過(guò)了100多個(gè)，但雙抗和ADC全球獲批產(chǎn)品都不到兩位數(shù)。除了技術(shù)難關(guān)之外，靶點(diǎn)的選擇也至關(guān)重要?；谝殉伤幍某墒彀悬c(diǎn)的技術(shù)升級(jí)是較為穩(wěn)妥的一種選擇。除了Her2靶點(diǎn)之外，比較看好的Trop2、Claudin18.2靶點(diǎn)在這兩年，都迎來(lái)了突破性進(jìn)展?；赑D-1靶點(diǎn)和CTLA-4靶點(diǎn)雙重阻斷帶來(lái)的免疫治療協(xié)同效應(yīng)，康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗依托II期臨床研究已經(jīng)加速國(guó)內(nèi)獲批上市。而強(qiáng)生的EGFR/c-Met雙抗依托I期臨床試驗(yàn)加速獲得FDA批準(zhǔn)上市。向來(lái)后者居上的阿斯利康開(kāi)始了ADC賽道的狂飆之路，繼DS-8201國(guó)內(nèi)獲批之后，又開(kāi)始布局經(jīng)過(guò)雙抗驗(yàn)證的EGFR/c-Met靶點(diǎn)。
EGFR/c-Met 雙靶點(diǎn) ADC
2023年3 月 9 日，據(jù) CDE 官網(wǎng)顯示，阿斯利康 EGFR/c-Met 雙靶點(diǎn) ADC 國(guó)內(nèi)申報(bào)臨床（受理號(hào)：JXSL2300048）。

AZD9592?為阿斯利康基于自有 ADC 平臺(tái)開(kāi)發(fā)的一款 EGFR/c-Met 雙靶點(diǎn) ADC 藥物?，而非外部合作，采用新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1載荷，旨在解決奧希替尼耐藥問(wèn)題。

該藥在臨床驗(yàn)證的 DuetMab 單價(jià)雙特異性 IgG 平臺(tái)的基礎(chǔ)上構(gòu)建，并通過(guò)專有的拓?fù)洚悩?gòu)酶 1 抑制劑（TOP1i）載荷 AZ14170132 與可裂解 linker 結(jié)合。相較于 EGFR，AZD9592 對(duì) c-MET 具有更高的親和力（＞15 倍），這樣設(shè)計(jì)的目的是降低由 EGFR 驅(qū)動(dòng)的正常組織毒性。據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，該藥當(dāng)前已經(jīng)處于 I 期臨床研究中。

截圖來(lái)自：AZ 22Q3 財(cái)報(bào) PPT

參考文獻(xiàn)

1.?Cancer Discov(2020) 10 (8): 1194–1209.

2. J Clin Oncol.??2021 Oct 20;39(30):3391-3402.

3.?J. Biol. Chem.?(2021) 296 100641