肝臟衰老的標(biāo)志，成都研究團(tuán)隊(duì)揭示肝纖維化的發(fā)生和干細(xì)胞治療
肝臟纖維是化肝細(xì)胞被反復(fù)破環(huán)、再生后的結(jié)果，可以理解為肝臟炎癥后的瘢痕。肝纖維化的進(jìn)一步發(fā)展可能引起一種常見的肝病——肝硬化。
在中國(guó)六十余個(gè)課題組聯(lián)合發(fā)布的“衰老標(biāo)志物”綜述中，肝纖維化增加被列入肝臟衰老的生物標(biāo)志物之一[1]。并且，研究也的確發(fā)現(xiàn)，老年人肝纖維化的水平越高，他們出現(xiàn)健康問題的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨之升高[2]。
圖注：肝臟衰老的生物標(biāo)志物[1]
研究表明，衰老會(huì)增加患肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)[3]，其原因之一是體內(nèi)的纖維產(chǎn)生和分解平衡被打破，纖維的產(chǎn)生增多，分解減少[4]。這個(gè)纖維物質(zhì)就是活化肝星狀細(xì)胞（HSC）產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）。
簡(jiǎn)而言之，我們可以將肝纖維化看成是肝臟的傷疤，傷疤沒有愈合又添新的傷疤，如此持續(xù)下去，肝臟會(huì)因?yàn)閭踢^多而發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能的改變，也就是肝纖維化的嚴(yán)重后果肝硬化和肝功能受損。
那么是什么導(dǎo)致肝臟中纖維物質(zhì)的過度沉積，引發(fā)肝纖維化？又要怎樣緩解肝纖維化呢？我國(guó)成都中醫(yī)藥大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際免疫藥理學(xué)雜志上發(fā)表的一篇綜述文章給了參考[5]。
一、細(xì)胞衰老和自噬——肝纖維化中的兩把雙刃劍
我們一般認(rèn)為細(xì)胞衰老和自噬不足不利于機(jī)體健康，甚至加速衰老，但是在肝纖維化過程中似乎不能這樣簡(jiǎn)單地下結(jié)論。
1. 細(xì)胞衰老
肝纖維化的關(guān)鍵是肝星狀細(xì)胞（HSC）的活化[6]。HSC被激活后會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，這就是肝纖維化中的纖維物質(zhì)。ECM的過度沉積就是肝臟纖維化的主要表現(xiàn)。導(dǎo)致HSC活化的主要原因有兩個(gè)，一個(gè)是肝損傷，另一個(gè)就是肝細(xì)胞衰老。
l 衰老細(xì)胞對(duì)肝纖維化的負(fù)面影響
除了肝損傷之外，衰老細(xì)胞肝也會(huì)誘導(dǎo)HSC激活。肝細(xì)胞衰老有兩個(gè)來源，一是肝細(xì)胞自身因氧化應(yīng)激、DNA損傷等因素衰老，二是衰老的膽管細(xì)胞可以募集肌成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)肝細(xì)胞衰老。衰老的肝細(xì)胞會(huì)激活HSC，最終導(dǎo)致肝纖維化。
l 衰老細(xì)胞對(duì)肝纖維化的正面影響
當(dāng)活化的HSC衰老，它所造成的肝纖維化也會(huì)減輕。具體表現(xiàn)是衰老的HSC會(huì)抑制ECM成分的產(chǎn)生，并且刺激ECM降解酶的分泌。而且衰老的HSC會(huì)增強(qiáng)免疫監(jiān)視，促進(jìn)免疫系統(tǒng)對(duì)其的清除，使得肝纖維化得到緩解[7]。
圖注：細(xì)胞衰老在肝纖維化中的作用。肝損傷會(huì)誘導(dǎo)靜止?fàn)顟B(tài)的HSC激活，同時(shí)導(dǎo)致肝細(xì)胞衰老?；罨腍SC增殖并產(chǎn)生ECM，大量ECM沉積后造成肝纖維化。衰老的膽管細(xì)胞會(huì)加速肝細(xì)胞的衰老，衰老的肝細(xì)胞也會(huì)誘導(dǎo)HSC的激活。
2. 自噬
自噬可以降解、回收蛋白質(zhì)和受損的細(xì)胞器，以維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)。在多個(gè)物種中發(fā)現(xiàn)自噬的活性會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而降低[8-11]，自噬激活可以延長(zhǎng)動(dòng)物的壽命[12]，自噬抑制會(huì)導(dǎo)致衰老[13]。
在肝臟中，不同類型的細(xì)胞其自噬對(duì)肝纖維化也有不同的影響。自噬抑制所表現(xiàn)的也不完全是負(fù)作用。
l 自噬對(duì)肝纖維化的負(fù)面作用
研究發(fā)現(xiàn)，在活化的肝星狀細(xì)胞中自噬功能增加，而且抑制自噬活性能顯著降低纖維化基因的表達(dá)，進(jìn)而減弱纖維化活性。而且抑制自噬或自噬缺陷會(huì)損害肝星狀細(xì)胞的能量產(chǎn)生，進(jìn)而減弱肝星狀細(xì)胞的活化[14]。
l 自噬對(duì)肝纖維化的正面作用
與肝星狀細(xì)胞相反，抑制自噬在巨噬細(xì)胞中會(huì)加重肝纖維化。巨噬細(xì)胞的自噬缺陷會(huì)增加炎癥細(xì)胞的聚集和肝臟炎癥，還會(huì)加重肝纖維化和肝損傷。改善巨噬細(xì)胞的自噬能力后，肝纖維化和肝損傷得到了緩解[15]。
圖注：自噬的主要步驟，起始和吞噬體形成、伸長(zhǎng)和閉合、溶酶體融合。
二、間充質(zhì)干細(xì)胞——治療肝纖維化的全能選手
間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）修復(fù)再生和抗炎的特性。在抗衰界，MSC治療對(duì)衰老相關(guān)的疾病，阿爾茲海默癥[16]、骨質(zhì)疏松[17]等有幫助，對(duì)緩解細(xì)胞衰老[18]和線粒體功能障礙[19]也有一定益處。
既然衰老會(huì)導(dǎo)致肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)增加，MSC能治療衰老，那么我們可以順理成章地推測(cè)，MSC對(duì)治療肝纖維化也有作用，事實(shí)也確實(shí)如此。而且MSC不僅自身能能緩解肝纖維化，還能影響上文說到的肝星狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，讓它們也向減少肝纖維化的方向發(fā)展。
圖注：間充質(zhì)干細(xì)胞在肝纖維化治療中的潛在機(jī)制。間充質(zhì)干細(xì)胞可抑制ECM的過度沉積，減弱炎癥和免疫反應(yīng)，促進(jìn)肝纖維化過程中肝細(xì)胞再生。
MSC對(duì)肝纖維化的治療機(jī)制可以概括為以下幾個(gè)方面：
l 抑制細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的沉積
緩解纖維化最樸實(shí)的思路是避免新纖維化的產(chǎn)生和清除已產(chǎn)生的纖維化，這兩點(diǎn)MSC都能實(shí)現(xiàn)。
間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）分泌蛋白組能抑制幾種纖維化因子的表達(dá)[20]。還有研究表明，MSC衍生的外泌體可以抑制HSC的活化，減少活化HSC產(chǎn)生的ECM，進(jìn)而緩解肝纖維化[21]。
在清除已產(chǎn)生的纖維化方面，MSC通過上調(diào)抗纖維化因子（如MMP）和再生因子（如OSM和VEGF）來促進(jìn)肝纖維化消退[22]。
l 減少炎癥反應(yīng)
MSC的抗炎特性也可以治療肝纖維化。MSC外泌體能抑制促炎巨噬細(xì)胞，降低肝纖維化中的炎癥和肝損傷，促進(jìn)免疫抑制因子的表達(dá)[23-25]。肝臟炎癥少了，肝損傷就減少了，因肝損傷而激活的肝星狀細(xì)胞（HSC）和產(chǎn)生的ECM就少了，肝纖維化自然就得到了緩解。
l 間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）程序性死亡所引起的免疫反應(yīng)能減少肝纖維化
在自然界有一句話“一鯨落，萬物生”，說的是鯨魚死亡沉底后的尸體可以滋養(yǎng)大量海洋生物。MSC的程序性死亡（包括細(xì)胞凋亡、自噬、鐵死亡和焦亡）在肝纖維化中也有異曲同工之妙。
MSC的凋亡可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生免疫抑制，并且抑制促炎因子和促纖維化細(xì)胞因子的分泌[26]；MSC焦亡期間miR-200b-3p表達(dá)的降低可能使得肝纖維化減少[27]。
l 促進(jìn)肝細(xì)胞再生
Notch信號(hào)通路會(huì)抑制肝臟再生，而間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）移植可使得Notch通路下調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)肝臟再生并抑制纖維化[28-29]。另外，MSC來源的細(xì)胞外囊泡（MSC-Evs）能使老化的干細(xì)胞恢復(fù)活力，并通過上調(diào)線粒體自噬增強(qiáng)肝細(xì)胞的增殖[30]。
另外，自噬也會(huì)影響MSC對(duì)肝纖維化的治療?；A(chǔ)水平的自噬能保持MSC的治療特性，而高水平自噬所產(chǎn)生的SASP和自噬不足都會(huì)加速M(fèi)SC的衰老。在衰老MSC中，基礎(chǔ)自噬水平會(huì)升高，能少部分抑制衰老，增強(qiáng)MSC自我更新和再生能力[5]。
圖注：自噬對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞衰老的影響。基礎(chǔ)水平自噬對(duì)MSC維持生物效應(yīng)功能至關(guān)重要，在衰老MSC中，基礎(chǔ)自噬增加以維持其自我更新和再生能力，損害、減少自噬和過度自噬都會(huì)導(dǎo)致MSC衰老。
看完這篇文章，小編的感受就是“醫(yī)學(xué)是一門平衡的藝術(shù)”，永遠(yuǎn)要具體問題具體分析。肝纖維化就像是兩只腳站在兩個(gè)天平上。一個(gè)天平名叫細(xì)胞衰老，另一個(gè)天平叫自噬。
活化肝星狀細(xì)胞的衰老會(huì)減輕纖維化程度，但是膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞的衰老又會(huì)導(dǎo)致肝纖維化。
在另一個(gè)自噬的天平上，抑制肝星狀細(xì)胞自噬有利于緩解肝纖維化，但抑制巨噬細(xì)胞自噬會(huì)加重纖維化；基礎(chǔ)的自噬可以保護(hù)間充質(zhì)干細(xì)胞，緩解肝纖維化，但高水平的自噬會(huì)加速間充質(zhì)干細(xì)胞的衰老，不利于消除肝纖維化。
——TIMEPIE——
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