福瑞他恩和GT20029獲得美國FDA批準(zhǔn)開展脫發(fā)治療臨床試驗(yàn)！兩者的抗雄激素原理、有效性
2021年7月11日，蘇州開拓藥業(yè)（KINTOR）宣布，其自主研發(fā)的福瑞他恩(KX-826)治療雄激素性脫發(fā)的II期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲得美國FDA同意開展。[1]這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行分組研究，臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為24周末，旨在探索福瑞他恩治療雄激素性脫發(fā)男性受試者的有效性和安全性。
2021年7月13日，開拓藥業(yè)又宣布，其自主研發(fā)的另一種藥物GT20029也獲得了美國FDA的臨床試驗(yàn)許可，將開展治療雄激素性脫發(fā)和痤瘡的研究。[2]將通過隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)來評(píng)估外用單次和多次劑量遞增用藥后GT20029的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)。
GT20029是基于蛋白降解嵌合體(PROTAC)技術(shù)開發(fā)的新型靶向雄激素受體的藥物，可以降解雄激素受體，是全球首款進(jìn)入臨床階段的外用PROTAC化合物, 繼2021年4月獲中國藥監(jiān)局批準(zhǔn)開展I期臨床試驗(yàn), 在美國也進(jìn)入臨床階段。
如果要了解福瑞他恩和GT20029有何區(qū)別，就不能不清楚雄激素與脫發(fā)的關(guān)系：
雄激素主要通過結(jié)合細(xì)胞膜上的雄激素受體起作用，其中DHT（雙氫睪酮）的雄激素受體親和力最強(qiáng)，是睪酮的10倍。當(dāng)雄激素受體激活過強(qiáng)、過多將引起脫發(fā)，同時(shí)伴隨著毛囊持續(xù)微型化，頭發(fā)很難再長出來。調(diào)查表明超過9成的男性脫發(fā)都是雄激素性脫發(fā)。
福瑞他恩
福瑞他恩（KX-826）的作用就是與雄激素受體結(jié)合，來競(jìng)爭(zhēng)性抑制DHT或睪酮與受體結(jié)合，同時(shí)不起雄激素的作用。作用機(jī)制與CB0301、RU58841等雄激素受體拮抗劑是一樣的，就是占著茅坑不拉屎。
但是問題在于，同類雄激素受體拮抗劑CB0301的臨床試驗(yàn)表明其長期效果并不理想。我們關(guān)于CB0301的文章[3]提到過它的耐藥性，前6個(gè)月效果還好，超過6個(gè)月效果急劇減少。
至于耐藥性是怎么出現(xiàn)的，我們先前對(duì)CB0301耐藥機(jī)制的猜測(cè)是存在某種分子通路引起雄激素受體基因表達(dá)增多，從而造出更多雄激素受體的坑位。
實(shí)際上雄激素受體拮抗劑的耐藥性在前列腺癌的臨床治療中普遍存在，當(dāng)前大量研究揭示了雄激素受體拮抗劑用于治療前列腺癌的多種耐藥機(jī)制，其中包括雄激素受體信號(hào)的恢復(fù)。[4]
所以我們可以推測(cè)福瑞他恩不可避免地會(huì)出現(xiàn)耐藥性，可能重蹈CB0301的覆轍。至于實(shí)際效果怎么樣，目前福瑞他恩在中國的試驗(yàn)?zāi)壳耙堰M(jìn)入第二階段，就等最終結(jié)果公布出來了。
GT20029
開拓藥業(yè)的GT20029作用機(jī)制與前面那些雄激素受體拮抗劑完全不同，準(zhǔn)確來說它是雄激素受體降解劑，通過降解雄激素受體蛋白，可以有效阻斷雄激素受體的信號(hào)通路和其生理功能。這樣把雄激素的坑位拆了，DHT就沒地方蹲了，毛囊的雄激素敏感性也降低了。
當(dāng)然細(xì)胞會(huì)設(shè)法再建造雄激素受體，但GT20029可以建一個(gè)拆一個(gè)，如此循環(huán)，所以不太可能出現(xiàn)很大耐藥性。但也有依賴性，像米諾地爾、非那雄胺都會(huì)有依賴，這不算什么大問題。
GT20029 屬于一種稱為 PROTAC的新形式的抗雄激素藥物，全稱proteolysis targeting chimera，代表靶向降解蛋白嵌合體。開拓藥業(yè)表示 GT20029 是通過公司的內(nèi)部 PROTAC 平臺(tái)開發(fā)的。以下是開拓藥業(yè)在其最新新聞稿中的一些解釋性說明[5]：
“GT20029 是一種降解 AR 蛋白的 AR 降解劑（AR是雄激素受體英文簡(jiǎn)稱）。GT20029 的作用機(jī)制是將 AR 蛋白募集到 E3 泛素連接酶進(jìn)行降解。它作用于外周皮膚的局部組織和局部毛囊皮脂腺，可降低 AR 對(duì)雄激素的敏感性，而無需全身暴露于藥物。
“由于每個(gè) PROTAC 分子可以降解多種 AR 蛋白，因此基于 PROTAC 的藥物可以以低劑量實(shí)現(xiàn)療效。此外，只要細(xì)胞中有少量PROTAC分子，就可以維持藥物的療效，與其他小分子藥物相比，可以顯著降低給藥頻率?！?/strong>
“根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，GT20029的療效優(yōu)于其他小分子AR抑制劑。此外，GT20029不會(huì)造成藥物過度蓄積和顯著副作用。在取得療效的同時(shí)，GT20029可以有效避免全身暴露，從而減輕或避免口服雄激素信號(hào)通路抑制劑的副作用?！?/strong>
文中強(qiáng)調(diào)這是局部外用的，不會(huì)全身暴露，可避免非那雄胺口服那樣出現(xiàn)性副作用；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)效果優(yōu)于其他小分子雄激素受體抑制劑，暗示了GT20029會(huì)比福瑞他恩更有效。
聽起來不錯(cuò)吧？這是自幾十年前非那雄胺成為主流脫發(fā)藥物以來我們大多數(shù)人一直希望的藥物革新。聽起來開拓藥業(yè)越來越接近開發(fā)出理想的抗雄激素藥物，用于頭發(fā)再生和預(yù)防脫發(fā)（如果一切順利的話）。開拓藥業(yè)還表示，他們的 GT20029 是第一個(gè)在世界上進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的外用 PROTAC 藥物。
這實(shí)際上很有希望。很多脫發(fā)治療相關(guān)的公司都拖拖沓沓、不了了之或效果不盡人意，我們很高興看到一家中國公司入局了，特別是開拓藥業(yè)比其他公司都更快地推進(jìn)其臨床試驗(yàn)。這個(gè)藥還沒有開始第 3 階段的試驗(yàn)，進(jìn)入市場(chǎng)最快還要 3-4 年， 我們只能耐心等待，希望能達(dá)到理想效果，開啟脫發(fā)治療的新篇章！
參考
^https://www.kintor.com.cn/news/214.html
^https://www.kintor.com.cn/news/215.html
^https://zhuanlan.zhihu.com/p/62935962
^Watson PA, Arora VK, et al. Emerging mechanisms of resistance to androgen receptor inhibitors in prostate cancer. Nat Rev Cancer, 2015, 15: 701-711.
^http://northeurope.blob.euroland.com/press-releases-attachments/1280030/HKEX-EPS_20210201_9608889_0.PDF
