事業(yè)成功、家庭和諧的你，人到中年是不是有一些小煩惱？兒女遲遲不愿結(jié)婚生子，在母胎solo的道路上越走越遠……無意義爭吵還是眼不見為凈？不如用科學說服他們！

最近，荷蘭阿姆斯特丹大學的研究團隊激情入場，用科學為心急如焚的家長們解釋了，為什么他們希望自己的孩子30歲前結(jié)婚生子[1]。日常被催也日常擺爛的派派，面對這項研究也只好兩手攤開：“我有被勸到”。

自然界中，大多數(shù)生物的終極目標都是繁衍，在高死亡率低壽命的壓力下，想要將自己的種族延續(xù)下午，只有通過繁衍才能實現(xiàn)[2]。為此，不少生物甚至選擇用盡一生一世來完成繁衍行為，在一次交配后就迎來生命的終點[3]。

當然，以人類為首的很多哺乳動物不屬于這個范疇，但是在人類漫長的一生中，從性成熟開始，正常繁殖的年齡也不過短短20年（女性20-40歲，因為女性生育年齡更窄，且夫妻年齡大多相仿，故下文主要講述女性生值相關(guān)問題）[4]。

圖注：人類的生育力隨年齡變化的倒U型關(guān)系

過高或者過低的育齡，都會給產(chǎn)婦本身及新生兒帶來健康危害：子癇、胎兒早產(chǎn)流產(chǎn)等，在20歲以下和40歲以上的產(chǎn)婦身上都時有發(fā)生[5]。前者是因為身體發(fā)育尚未成熟，那后者又是為什么呢？

生值衰老。

不過想要了解生值衰老，需要先了解的是生值細胞的形成過程。

組成新生命的卵子和金子，分別由初級卵母細胞和初級精某母細胞分化而來。我們還在媽媽肚子里的時候，初級卵母/精母細胞就已經(jīng)準備完畢，然后在繼續(xù)發(fā)育中經(jīng)歷兩次減數(shù)分裂，形成卵某子和精某子。

不管是兌換率只有1:1、一生只產(chǎn)出400顆左右的欒細胞，還是兌換率高達4倍、不那么稀有的精子，都會有衰老的煩惱。隨著年齡的增長，這兩類生值細胞都會變少，生成困難，且質(zhì)量不斷下降，細胞內(nèi)錯誤激增。

這是生值衰老的主要定量指標，也是后代遭遇先天健康威脅的主要原因之一[6]，且和其他衰老表現(xiàn)一樣，這在每個個體中都是不可避免的。

雖然人人都知道，隨著年齡的增大，生殖能力會因為生值衰老而下降，但“生育的能力”究竟是怎樣老化的，還需要更精密的研究和解釋。

在阿姆斯特丹大學的這項研究中，研究者們從當?shù)貙W術(shù)醫(yī)療中心調(diào)取了39個不同年齡段女性的欒泡樣本，其中包含150個未成熟的欒母細胞，并由此直接從人類組織入手研究，提交了一份更適合人類寶寶的“生值衰老指南”。

No.1

線粒體功能受損

線粒體功能某障礙是名列十二大衰老標識的重要指標，在組成有機體的細胞中，線粒體主要負責提供能量，將攝食獲得的葡萄糖等養(yǎng)分轉(zhuǎn)化為細胞能直接應(yīng)用的能量硬通貨——ATP。

而且，欒子里的線粒體不僅提供能量服務(wù)，還有一定幾率能被遺傳給下一代，因此，對生值衰老來說，線粒體有可能更為重要。于是研究者們?nèi)z測了能代表線粒體活化狀態(tài)的關(guān)鍵酶：丙酮酸脫氫酶PDH。

圖注：作為線粒體活化標記的關(guān)鍵酶，PDH能穩(wěn)穩(wěn)協(xié)助主要ATP合成途徑——TCA循環(huán)的進行

雖然在年齡增長過程中，PDH的表達并沒有發(fā)生大幅的變化，但是從頭到尾，PDH都在欒母細胞中都高表達。也就是說，長期高強度工作帶來的損傷從生命初始便開始積累，根本無需等到個體邁入中年。

圖注：各階段的卵泡，其PDH表達情況（染色情況）都相似，表示染色體活動一以貫之

No.2

yang化應(yīng)激損傷

線粒體在高強度工作中勉力維持細胞活動，但是其工作過程中逸散出來的活性yang（ROS）及帶來的yang化應(yīng)激損傷卻在偷偷搞破壞。

ROS也算是衰老生物學中的?？土?，對蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA等都有可能產(chǎn)生破壞、誘導損傷。經(jīng)驗證，欒母細胞中蛋白質(zhì)、脂質(zhì)上的氧化損傷情況都隨著年齡的增長而更加明顯，反而是掌管遺傳信息的DNA影響有限。

yang化應(yīng)激損傷不斷出現(xiàn)，細胞里自然也有專門用于應(yīng)對的還原物，如谷胱甘肽等，但年紀越大女性的欒母細胞中，這類還原物的使用率也越高，供不應(yīng)求。

No.3

能量代謝異常

線粒體可能故障，那線粒體主要負責的能量代謝也岌岌可危。能產(chǎn)出大量ATP的TCA循環(huán)，是能量代謝里的關(guān)鍵，但也在衰某老過程中深度參與。

圖注：TCA循環(huán)，及其中參與循環(huán)的各種小分子，看到那個眼熟的“NAD+”了嗎？劃重點，后面要考

研究者們發(fā)現(xiàn)，中年女性的卵母細胞中，進入TCA循環(huán)的底物在不斷增加，但產(chǎn)出量卻沒有跟上。

原料消耗增多了卻不能提高產(chǎn)能？那它這TCA循環(huán)不行啊。同時，能量中樞出問題后，細胞能采取的應(yīng)急措施可能有2種：換用替代方法產(chǎn)能（糖酵解等）；或者開始“擺爛”，甚至一老了之。

第一種方法的確能短暫緩解細胞的困境，但不僅存在能量供給不足的問題，還無法合理利用氧氣完成正常的細胞呼吸，隱患重重。顯然欒母細胞也是這樣想的，因為檢測發(fā)現(xiàn)，在TCA循環(huán)故障的時候，糖酵解卻沒有因此明顯增多；第二種方法呢……不說也罷……

而且，除了能量中樞故障，卵母細胞里與衰老和能量代謝都密切相關(guān)的NAD+合成也大受打擊。

和TCA循環(huán)的毛病一樣，也存在底物充足，但是就是合成不出NAD+的情況。但雪上加霜的是，還有其他相關(guān)研究表示，NAD+不僅合成不足，降解還快，一種名為CD38的酶主要負責降解NAD+，隨著年齡的增長，CD38表達也增加[6]。

圖注：上半彩色圖表示NAD+含量隨年齡增長的變化，下半黑白圖表示CD38隨年齡增長的變化

No.4

累及生物合成

最后，在上面一眾負面buff的共同影響下，研究者們發(fā)現(xiàn)問題蔓延到了能量代謝的范疇外：核苷酸的合成也受到影響。

核苷酸是組成DNA的原料小分子，沒有核苷酸支持，細胞分裂會受影響，DNA損傷修復也難以為繼，前者與其完成完整分化成為正常成熟卵子有關(guān)，后者在所有細胞中都與衰老息息相關(guān)。

圖注：核苷酸合成原料隨年齡增長而減少

雖然本文中表示，卵母細胞DNA受到的氧化應(yīng)激攻擊不會因為年齡的增長而變多，但是之前有類似研究表示，隨年齡增長，欒母細胞中染色體（DNA在細胞核內(nèi)的主要形式）會出現(xiàn)更高的錯誤率，且這種錯誤是造成受孕失敗或流產(chǎn)的原因之一[4]。

圖注：不同年齡有不同的染色體出錯率

就這樣，從線粒體到能量代謝到其他基礎(chǔ)細胞功能，年齡一點點摧毀了欒母細胞，并通過欒母細胞給予生育能力溫水煮青蛙般的致命打擊。

雖然不少包括本文在內(nèi)的不少研究或論文，都站在協(xié)助父母催婚的統(tǒng)一戰(zhàn)線上，并提供強力炮火，但是！作為被催的一方，我們也并非完全被動。被科學催婚？不如搶過科學的武器，合理晚育。

在之前就有研究表示，通過操縱與維持生物體內(nèi)卵泡的質(zhì)量和數(shù)量，可能會延長女性的生值壽命和健康壽命[7]，本篇研究也給出了一些可能可行的努力方向。

• 通過欒質(zhì)轉(zhuǎn)移進行線粒體替代療法。簡言之就是，把年輕健康的女性捐獻者的欒母細胞細胞質(zhì)抽出來，注入到高齡女性的欒母細胞中，以免除老化細某胞中線粒體等細胞器造成的影響。這種方法的確是人類輔助生值技術(shù)中的熱點[8]，但是存在一定風險和倫理問題；

• 補充NAD+及其前體。相比之下，這種方法就安全、簡便得多，先前的研究已經(jīng)證明，補充常見NAD+前體，如NMN等，能改善欒母細胞質(zhì)量，提高生育能力[9]。巧了這不是，NMN等NAD+前體也是抗衰物質(zhì)中數(shù)一數(shù)二的“弄潮兒”，一邊延長壽命一邊提升生育力，簡直不要太快樂；

• Sirtuins激活。NAD+除了自身功能，其在抗衰老中還有一個重要的作用：激活下游長壽蛋白Sirtuins。除了補充NAD+，直接激活Sirtuins也被證明是一種改善生殖衰老的好辦法，過表達SIRT2，或者用激活劑活化SIRT1，都能提高生育力[9-10]；

• 補充抗yang化劑。之前在人體臨床中大放異彩的甘氨酸-NAC抗衰組合被證明能改善谷胱甘肽缺乏癥和線粒體功能，因此對緩解生值衰老也有一定潛力；
  

幾年前，主流媒體曾把推薦生育年齡劃到25-29歲（多指女性），引發(fā)熱議，贊成的也有，反對的更不在少數(shù)。

但對壓力越來越大的現(xiàn)代人來說是困難的，并非是對結(jié)婚生子這件事本身的排斥，更不是對父母“遲來的叛逆”，而是學業(yè)、職業(yè)、生活等多方拉扯下，25-29歲結(jié)婚生子正在成為一種“奢望”。

在有最旺盛精力、最多想法的年歲，對生活的憧憬和規(guī)劃很難兼顧到每一面，有人選擇婚姻和孩子，自然就有人選擇自己，既然這樣，那不如寄希望于未來科學。

人們對生指衰老的了解越來越透徹，未來就越有可能掀翻所謂的“最佳生育年齡”，在不影響人類延續(xù)的前提下，讓每個人都能獲得真正的自由。

—— TIMEPIE ——

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參考文獻