你知道嗎？敲除小鼠某個(gè)基因之后，小鼠就幾乎不會(huì)產(chǎn)生尿酸了，它就是黃嘌呤氧化還原酶——XOR的編碼基因。對(duì)痛風(fēng)患者來說，是不是有點(diǎn)吸引力呢？

但是，敲除這個(gè)基因的小鼠，活不過一個(gè)半月。

我們來詳細(xì)說一下這篇2004年發(fā)表在Circulation Research上的文章。

文章闡述了小鼠的黃嘌呤氧化還原酶是環(huán)氧合酶-2的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子。環(huán)氧合酶-2簡(jiǎn)稱COX-2；研究中發(fā)現(xiàn)，敲除了XOR基因的小鼠體內(nèi)COX-2不足，會(huì)導(dǎo)致腎損傷甚至死亡。

這個(gè)學(xué)術(shù)期刊Circulation Research的影響因子在14分以上；文章的通訊作者是Toren Finkel，來自美國(guó)NIH，也就是國(guó)立衛(wèi)生研究院的國(guó)家心肺血液研究所，后來成為了該所心血管科主任；文章的第一作者是大坪俊夫（Toshio Ohtsubo），名字看起來是個(gè)日本人，后來他到日本九州大學(xué)任職，這是一所在日本排名前十的國(guó)立綜合大學(xué)。

文章中提到，在正常的嚙齒類動(dòng)物中，出生后一到兩周是腎臟快速發(fā)育的時(shí)期，這個(gè)時(shí)期內(nèi)COX-2蛋白的表達(dá)至關(guān)重要。XOR基因敲除小鼠的體內(nèi)COX-2的表達(dá)降低了70%；

同時(shí)體內(nèi)尿酸減少，進(jìn)一步降低了腎臟COX-2的表達(dá)。雖然在剛出生時(shí)正常，但XOR基因敲除小鼠在10到14天后就不能正常發(fā)育了，而且大多數(shù)在第一個(gè)月內(nèi)死亡。

2009年，在九州大學(xué)的大坪俊夫（Toshio Ohtsubo），以第一作者的身份，在學(xué)術(shù)期刊Hypertension上發(fā)表了一篇文章，闡述了XOR基因敲除小鼠腎臟脂質(zhì)和嘌呤積累導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化；Toren Finkel也在作者之列。Hypertension的影響因子是7.7分。

XOR基因的缺失，抑制了次黃嘌呤向黃嘌呤、以及黃嘌呤向尿酸的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致血液和尿液中的次黃嘌呤和黃嘌呤濃度大幅升高，也導(dǎo)致了脂質(zhì)和黃嘌呤在腎小管中的沉積。通過偏光顯微鏡能夠觀察到腎組織中存在50-100微米的晶體。同時(shí)，擴(kuò)張的腎小管中存在大量棕色沉積物和晶體。

作者認(rèn)為，這些變化促進(jìn)了一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞環(huán)境的形成，沉積在腎小管中的物質(zhì)會(huì)引起炎癥，減少腎臟血流量，增加活性氧的產(chǎn)生。進(jìn)而誘導(dǎo)間質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致腎功能衰竭。

看到這里，大家應(yīng)該能理解，我們對(duì)藥物別嘌醇、非布司他、托匹司他的研究，更傾向于黃嘌呤的升高與沉積，對(duì)小鼠的影響。敲除XOR基因，就是絕對(duì)抑制黃嘌呤氧化還原酶的活性，可以理解為黃嘌呤氧化酶抑制劑藥物在不間斷地高抑制率起效。

黃嘌呤是醫(yī)院尚不能檢測(cè)的指標(biāo)，如果它與腎臟損傷以及上述藥物的毒副作用相關(guān)，那么對(duì)它的監(jiān)控，重要性就體現(xiàn)出來了。

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