近日，Shawn L. Hervey-Jumper團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤改變神經(jīng)回路，過(guò)度激活腫瘤周圍皮層，腫瘤區(qū)域與大腦其他區(qū)域形成高功能連接。

作者揭示了膠質(zhì)瘤重塑神經(jīng)回路，既促進(jìn)腫瘤發(fā)展，又損害認(rèn)知。他們的成果“Glioblastoma remodelling of human neural circuits decreases survival”發(fā)表在最新一期的Nature雜志上。

惡性腦腫瘤（如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）存在于復(fù)雜神經(jīng)回路中。本文作者通過(guò)術(shù)中電生理學(xué)分析語(yǔ)言任務(wù)中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤浸潤(rùn)皮層的局部場(chǎng)電位，確定了神經(jīng)反應(yīng)的可解性，并揭示了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中突觸富集的生物驅(qū)動(dòng)因素。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤重塑神經(jīng)回路

作者選取腫瘤浸潤(rùn)的LPFC（the lateral prefrontal cortex）成年患者進(jìn)行研究。電皮層掃描（Electrocorticography）顯示腫瘤和非腫瘤電極的頻率差異（圖1）。在任務(wù)中，腫瘤區(qū)域出現(xiàn)與言語(yǔ)規(guī)劃相關(guān)的神經(jīng)活動(dòng)（圖1b）。

對(duì)比對(duì)照條件，腫瘤區(qū)域顯示出神經(jīng)元過(guò)度興奮（圖1）。同時(shí)，腫瘤區(qū)域解碼復(fù)雜單詞能力低于正常區(qū)域(圖1e)。這揭示了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì)神經(jīng)元反應(yīng)的影響，暗示語(yǔ)言電路的功能重構(gòu)。

圖1.高級(jí)膠質(zhì)瘤（High-grade gliomas）重塑遠(yuǎn)距離功能神經(jīng)回路

突觸性腫瘤細(xì)胞（Synaptogenic tumour cells）促進(jìn)連接

作者使用腦磁腦造影測(cè)量了膠質(zhì)瘤浸潤(rùn)大腦中的神經(jīng)元振蕩，并采樣了具有不同功能連接性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織。腫瘤內(nèi)部的功能連接區(qū)域可能存在差異，而這些差異可能與膠質(zhì)瘤細(xì)胞亞群的變化有關(guān)。通過(guò)體積和單細(xì)胞RNA測(cè)序分析，他們發(fā)現(xiàn)參與神經(jīng)回路組裝的基因在高功能連接性腫瘤區(qū)域上調(diào)。他們還發(fā)現(xiàn)在HFC（high functional connectivity）區(qū)域內(nèi)THBS1的表達(dá)升高（圖2a），并且HFC區(qū)域的膠質(zhì)瘤細(xì)胞與神經(jīng)元之間的突觸連接增加（圖2b）。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明HFC區(qū)域的膠質(zhì)瘤細(xì)胞促進(jìn)了突觸的形成和神經(jīng)元的整合（圖2c，d，g）。這些結(jié)果揭示了腫瘤內(nèi)功能連接區(qū)域的差異以及膠質(zhì)瘤細(xì)胞亞群對(duì)神經(jīng)回路的影響。

膠質(zhì)瘤異質(zhì)性和腫瘤亞群在腦回路中的作用得到證實(shí)。在HFC區(qū)域，腫瘤表現(xiàn)出突觸特性。通過(guò)異種移植實(shí)驗(yàn)（圖3a）證明HFC膠質(zhì)瘤細(xì)胞的突觸數(shù)量明顯高于LFC膠質(zhì)瘤細(xì)胞（圖3b），證實(shí)HFC區(qū)域的膠質(zhì)瘤細(xì)胞具有更大的突觸潛力。

圖2.腫瘤浸潤(rùn)回路表現(xiàn)出以表達(dá)突觸因子的膠質(zhì)瘤細(xì)胞為特征的突觸重塑區(qū)域

HFC促進(jìn)腫瘤進(jìn)展

作者發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖起促進(jìn)作用。HFC細(xì)胞可能是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的一個(gè)亞群，其增殖受神經(jīng)元因素調(diào)節(jié)。在初級(jí)患者活檢中，來(lái)自HFC區(qū)域的細(xì)胞顯示增強(qiáng)的Ki-67增殖標(biāo)記（圖3c）。

他們進(jìn)一步測(cè)試了HFC和LFC細(xì)胞在神經(jīng)元條件下的增殖差異（圖3d），發(fā)現(xiàn)與海馬神經(jīng)元共同培養(yǎng)時(shí)，HFC細(xì)胞的增殖量增加五倍。此外，HFC細(xì)胞還表現(xiàn)出增加的球體（spheroid）入侵和腫瘤微管（tumour microtubes）延長(zhǎng)。通過(guò)轉(zhuǎn)導(dǎo)THBS1的shRNA敲除HFC細(xì)胞中的TSP-1，作者發(fā)現(xiàn)腫瘤微管數(shù)量減少（圖3g）。

在小鼠模型中，HFC腫瘤表現(xiàn)出更大的負(fù)擔(dān)和較短的存活率（圖3h）。這些結(jié)果表明，對(duì)神經(jīng)元信號(hào)有差異反應(yīng)的腫瘤細(xì)胞亞群在神經(jīng)元環(huán)境中表現(xiàn)出增殖、侵入和生存方面的負(fù)面影響。

圖3.高級(jí)膠質(zhì)瘤與HFC大腦區(qū)域表現(xiàn)出雙向相互作用

膠質(zhì)瘤連接性縮短了患者的存活率

下一步，作者研究了腫瘤與內(nèi)在功能連接對(duì)患者生存和認(rèn)知的影響。作者對(duì)新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行了人類生存分析。在控制已知的生存相關(guān)因素后，使用MEG技術(shù)在腫瘤浸潤(rùn)的大腦中測(cè)量了神經(jīng)振蕩和功能連通性。

生存分析顯示，具有功能連接的患者總生存期為71周，而沒(méi)有功能連接的參與者總生存期為123周，顯示了腫瘤生存率與功能連接之間驚人的逆關(guān)系。

為了識(shí)別臨床相關(guān)的生存風(fēng)險(xiǎn)組，作者使用partDSA算法進(jìn)行了遞歸分區(qū)生存分析。結(jié)果顯示，連接程度成為最重要的變量之一，與其他預(yù)后變量一起影響了總體生存風(fēng)險(xiǎn)（圖4a，b）。此外，他們還發(fā)現(xiàn)循環(huán)TSP-1水平與腫瘤內(nèi)功能連接性呈正相關(guān)（圖4c），而腫瘤內(nèi)功能連接與語(yǔ)言認(rèn)知性能之間存在反比關(guān)系。

綜合來(lái)看，這些發(fā)現(xiàn)表明膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與神經(jīng)回路的功能整合對(duì)認(rèn)知和生存產(chǎn)生負(fù)面影響。

圖4. 高級(jí)膠質(zhì)瘤患者的腫瘤內(nèi)連通性與生存率和TSP-1相關(guān)

TSP-1作為治療靶點(diǎn)

基于GBP（gabapentin）作為TSP-1調(diào)節(jié)劑的潛力，作者研究了GBP對(duì)神經(jīng)元活性驅(qū)動(dòng)的膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)的影響。結(jié)果顯示，GBP處理后的神經(jīng)元-膠質(zhì)瘤共培養(yǎng)中，突發(fā)活動(dòng)和同步網(wǎng)絡(luò)突發(fā)明顯減少（圖4d）。使用shRNA對(duì)抗THBS1或應(yīng)用GBP治療初級(jí)患者衍生的HFC細(xì)胞，證實(shí)GBP沒(méi)有腫瘤細(xì)胞內(nèi)在效應(yīng)。

相比之下，遺傳或藥理靶向TSP-1會(huì)顯著減少與神經(jīng)元共培養(yǎng)的HFC膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖（圖4e，f）。在HFC異種移植小鼠模型中，GBP治療導(dǎo)致膠質(zhì)瘤增殖顯著下降（圖4g，h）。這些發(fā)現(xiàn)提供了GBP作為治療TSP-1調(diào)節(jié)的膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)的潛在策略的初步證據(jù)。

結(jié) 論

膠質(zhì)瘤與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相互作用，神經(jīng)元活動(dòng)促進(jìn)瘤生長(zhǎng)，瘤增加神經(jīng)元興奮性。作者使用腫瘤浸潤(rùn)皮層電圖分析，展示語(yǔ)言任務(wù)激活和語(yǔ)言回路改變。膠質(zhì)瘤亞群對(duì)神經(jīng)元信號(hào)有差異性反應(yīng)，影響突觸、增殖、侵入和綜合特征。神經(jīng)元活動(dòng)通過(guò)旁分泌和突觸信號(hào)促進(jìn)瘤增殖。腫瘤-腦功能連接降低膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者總體生存期。TSP-1抑制減少瘤細(xì)胞增殖和網(wǎng)絡(luò)同步性，提示潛在治療策略。了解神經(jīng)元-膠質(zhì)瘤交互作用及功能整合對(duì)改善認(rèn)知和生存有重要意義。

參考文獻(xiàn)

Krishna, S., Choudhury, A., Keough, M.B. et al. Glioblastoma remodelling of human neural circuits decreases survival. Nature 617, 599–607 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06036-1

編譯作者：Ayden（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）

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