近日，Nature Medicine 期刊發(fā)表了一篇研究論文，稱發(fā)現(xiàn)了世界上第二例天生抵御阿爾茨海默病的患者，第一例是2019年發(fā)現(xiàn)的一名女性患者。

Francisco Lopera 博士表示，這兩位特殊的患者的發(fā)現(xiàn)非常令人興奮，大自然母親對他們做了一項特殊的實驗，賦予了他們一種導致阿爾茨海默病的基因，同時又賦予了他們一種讓他們抵御阿爾茨海默病的基因。這為我們開發(fā)阿爾茨海默病的治療方法帶來了全新的見解，為我們預防和治療這種不治之癥打開了一扇大門。今天來和大家聊聊這兩例特殊的病例以及關于阿爾茨海默病的一些相關知識。

01，兩個特殊的案例

第一個是2019年哥倫比亞安蒂奧基亞大學的 Francisco Lopera 博士研究團隊發(fā)現(xiàn)的一名攜帶了PSEN1 E280A突變，但直到70多歲也沒有出現(xiàn)認知障礙問題的一名女性，檢測結果顯示，她同時還攜帶了一種罕見基因突變——APOE3 Christchurch突變（APOECh）。

此次研究團隊又發(fā)現(xiàn)了一名攜帶PSEN1 E280A突變的男性，他在67歲時認知能力仍然完好，直到72歲才出現(xiàn)輕度癡呆癥狀，然后在74歲時去世，這比家族中其他攜帶PSEN1 E280A突變的人發(fā)病時間晚了幾十年，但他并沒有攜帶APOECh突變。進一步分析顯示，他的RELN基因（表達Reelin蛋白）存在一種罕見突變——RELN H3447R突變（RELN-COLBOS），該突變可以預防阿爾茨海默病。

這項研究發(fā)現(xiàn)了全世界第二個天生耐受早發(fā)性遺傳性阿爾茨海默病的人類，這兩個案例給科學家們提供了一條此前未知的分子通路，或可賦予阿爾茨海默癥高風險人群對認知能力衰退的復原力，為阿爾茨海默病治療藥物的研發(fā)指明了新的方向。事實真的如此嗎？

02，關于阿爾茨海默病的研究

事實上，作為曾經從事阿爾茨海默病研究的，尋找保護性突變是一個經典做法。

畢竟這些年，大家找了一堆可能和阿爾茨海默病相關的因素，比如Aβ，比如Tau，還有微生物感染之類的，很多藥物也是想著解決掉這些致病因素從而治療阿爾茨海默病，但是結果你知道，基本都失敗了……

這個時候大家就想著，能不能從那些可以降低阿爾茨海默病發(fā)病的變異出手尋找新的治療策略。

03，保護性變異

關于保護性的變異，在這之前也有不少，比如經典的APOE基因分型，就是和阿爾茨海默病發(fā)病率密切相關，保護型和致病型的研究非常多，甚至已經成為了不少基因檢測中預測阿爾茨海默病的基本內容之一了。

事實上，目前關于阿爾茨海默病有多種假說，各種假說都有一定的道理，也找到了一系列類似的。

比如，經典的Aβ假說，也就是淀粉樣蛋白假說，這個假說是根據(jù)阿爾茨海默病的患者腦組織發(fā)現(xiàn)的。就是阿爾茨海默病患者大腦會出現(xiàn)淀粉樣蛋白結構

后來進一步解析，發(fā)現(xiàn)其組成是Aβ。而且其相關機制也有解讀，Aβ能夠對大腦產生毒性從而引發(fā)阿爾茨海默病。

負責編碼Aβ的是APP基因（amyloid precursor protein，APP），它的一種剪切方式會導致Aβ產生。

而有意思的是，在這個基因上，也發(fā)現(xiàn)了保護性變異A673T

這個變異能夠讓人的認知能力得到改善。當年這個發(fā)在了Nature主刊上，也是引發(fā)了很大轟動。

后續(xù)對這個變異點研究也不少的。再比如，TREM2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ）

也發(fā)現(xiàn)和阿爾茨海默病相關，當年發(fā)表在了新英格蘭上，攜帶者認知能力更高。

事實上，其他還有一系列被認為是對阿爾茨海默病有保護性的變異。但是，那又如何？阿爾茨海默病就是這么艱難，到現(xiàn)在十多年過去了，如果加上歷史上找到的那些保護性變異，可以說數(shù)十年的努力了，結果依然無法找到攻克阿爾茨海默病的辦法。

所以，像開篇提到的RELN基因的罕見突變——RELN H3447R突變（RELN-COLBOS），個人感覺樂觀還早。

04，關于阿爾茨海默病

我們現(xiàn)在對阿爾茨海默病的研究真的有一種盲人摸象的感覺，而我傾向于認為，可能解決阿爾茨海默病的終極路線并不是在當前這些變異中，而是回歸到一個更加宏大的話題：中樞神經再生。

我們難以避免大腦損傷和腦細胞死亡，我們如果能夠找到更多的讓神經元再生的途徑，可能才是攻克阿爾茨海默病的辦法。